Investigación clínica en el área bucal y maxilofacial.

En medXteam, los datos clínicos son nuestra prioridad. Como CRO, no solo realizamos ensayos clínicos con dispositivos médicos de acuerdo con el MDR y la norma ISO 14155, sino que también ofrecemos todas las demás opciones y formas de recopilación de datos. En esta ocasión, nos centramos en ensayos clínicos en el campo odontológico. Dado que este tema es tan extenso, lo hemos dividido en dos partes. La primera parte se centra específicamente en los tipos de estudios, el diseño y los criterios de valoración específicos de los dispositivos médicos utilizados en estudios odontológicos.  

Abreviaturas

Reglamento de dispositivos médicos MDR; Reglamento UE 2017/745

Regulaciones subyacentes

Reglamento (UE) 2017/745 (MDR)
Ley de transposición de productos sanitarios (MPDG)

Fuentes

www.ebm-netzwerk.de : consultado el 26 de agosto de 2024 a las 7:49

BA Just, H Rudolph, R Muche: "Ensayos clínicos en odontología: lo que hay detrás de ellos". ZWR – Das Deutsche Zahnärzteblatt 2012; 121(10): 478–486. DOI: 10.1055/s-0032-1330863

WV Giannobile, NP Lang, MS Tonetti, eds.: “Guías osteológicas para la regeneración oral y maxilofacial: investigación clínica”. Quintessence Publishing, 2014.

1. Introducción

La investigación clínica en la región oral y maxilofacial no difiere en sus principios fundamentales de la investigación biomédica en otras áreas del cuerpo humano.

Los estudios clínicos dentales también pueden clasificarse ampliamente en estudios experimentales y epidemiológicos, prospectivos y retrospectivos según su metodología (consulte también nuestras publicaciones de blog anteriores).

2.Estudios de Odontología Studien

2.1 Estudios experimentales

En un estudio experimental, se repite un experimento (o terapia). El número y el proceso de selección de los sujetos del estudio (participantes, pacientes), así como el tipo y el alcance de la información que se recopilará, se determinan antes del inicio del estudio. El objetivo de un estudio experimental es, generalmente, demostrar relaciones causales. En un estudio epidemiológico (estudio observacional), la observación se realiza repetidamente sin intervenir en el proceso; este tipo de estudio también puede ser retrospectivo. El objetivo de un estudio epidemiológico es, generalmente, identificar y evaluar correlaciones.

Sin embargo, el siguiente diseño de estudio es específico de la odontología y goza de gran popularidad por varias razones:

Diseño de boca dividida

El diseño de boca dividida es un diseño de estudio en odontología en el que un solo participante recibe dos o más tratamientos diferentes en distintas áreas de la cavidad oral. El área de tratamiento suele asignarse aleatoriamente. Este diseño de estudio específico elimina las diferencias existentes entre pacientes individuales. Cada paciente sirve simultáneamente como prueba y control. A diferencia de los diseños de estudio que comparan a diferentes pacientes, el diseño de boca dividida mejora la comparabilidad de los diferentes tratamientos, lo que potencialmente permite un tamaño de muestra menor. Sin embargo, dado que la información resultante consiste en datos "conectados", se requieren pruebas estadísticas "conectadas" específicas.

2.2 Validez de los datos 

La validez de los estudios odontológicos sigue los principios de todos los estudios clínicos: es una medida cualitativa de la validez de un resultado de investigación, pero no una medida matemática como la fiabilidad. En este caso, también se distingue entre validez interna y externa. La validez interna se refiere a la interpretación inequívoca de los resultados y se ve afectada por errores sistemáticos (sesgos), como errores en el diseño del estudio, su ejecución, la recopilación de datos o errores en la evaluación y el análisis de los resultados.

2.3 Evidencia

Para la clasificación en clases de evidencia, la aleatorización, la planificación del tamaño de la muestra y la evaluación estadística, se aplican las mismas reglas a los estudios clínicos en la región oral y maxilofacial que a otros estudios clínicos.

2.4 Buenas prácticas clínicas

Las BPC, o Buenas Prácticas Clínicas, se refieren a los estándares y normas de calidad ética y científica internacionalmente reconocidos para la realización de ensayos clínicos en humanos. El cumplimiento de las BPC garantiza la protección y el consentimiento informado de los participantes del estudio (aspecto ético), así como la recopilación de datos fiables y válidos. Naturalmente, los ensayos clínicos dentales también se incluyen en las Buenas Prácticas Clínicas.

2,5 áreas

La odontología es un campo en el que se utilizan numerosos dispositivos médicos. Consideremos, por ejemplo, las fresas para la eliminación de lesiones cariosas, los materiales de obturación, los alineadores de ortodoncia y los implantes. Por lo tanto, el MDR y la norma ISO 14155 regulan el enfoque regulatorio y la realización de estudios clínicos.

Un área donde se realizan numerosos estudios clínicos es la periodontología y la cirugía dentoalveolar. Por lo tanto, las siguientes secciones se centran principalmente en estos dos campos de investigación.

3. Criterios de valoración en ensayos clínicos

La base de la investigación clínica reside en la formulación de una hipótesis clínicamente relevante que pueda validarse o refutar mediante métodos científicos. Este método permite la definición, medición y análisis sistemáticos de una pregunta específica y clínicamente relevante para obtener una respuesta expresada en forma de criterios de valoración o resultados. Por lo tanto, los resultados son las consecuencias o efectos de las intervenciones en ensayos clínicos, así como los efectos de los procesos biológicos investigados en estudios observacionales prospectivos.

Un criterio de valoración es el parámetro o variable medido en un estudio intervencionista u observacional; el resultado de esta medición proporciona la respuesta a la pregunta de investigación o la validez de la hipótesis que se está probando. Estos criterios de valoración pueden ser evaluados por el propio paciente o sujeto de investigación (criterios de valoración informados por el paciente) o por el investigador o clínico en relación con aspectos específicos de la evolución de la enfermedad o la respuesta al tratamiento (criterios de valoración informados por el investigador). Los criterios de valoración reales también se definen como aquellos que tienen un efecto tangible en el paciente (p. ej., pérdida de dientes).

En la metodología de estudios de investigación clínica, se entiende por criterios de valoración indirectos (criterios de valoración intermedios) aquellos que no son directamente relevantes para los pacientes, pero que pueden sustituir a criterios de valoración importantes (p. ej., la reducción de la presión arterial como parámetro indirecto para la prevención de accidentes cerebrovasculares). Estos criterios de valoración suelen ser marcadores fisiológicos o bioquímicos que pueden medirse con relativa rapidez y facilidad, y se considera que tienen valor predictivo para eventos clínicos posteriores. Un requisito previo para obtener afirmaciones fiables sobre la eficacia de un tratamiento es una estrecha relación causal entre el parámetro indirecto y el criterio de valoración real. Por lo tanto, se espera que los cambios significativos medidos en el resultado indirecto como resultado de la intervención probada también influyan significativamente en el criterio de valoración real. Esta respuesta es controvertida en muchos aspectos, especialmente en la investigación y el tratamiento de enfermedades crónicas con etiologías multifactoriales, como la periodontitis, donde la evaluación de un aspecto de la enfermedad no excluye un resultado diferente por una vía distinta ni la influencia de otros factores de confusión no identificados por el criterio de valoración indirecto investigado.

Los resultados de la investigación clínica también se dividen en resultados "primarios" y "secundarios". Los resultados primarios son aquellos que sirven para responder a la pregunta de investigación o validar la hipótesis probada. Por lo tanto, constituyen el foco del análisis de datos y sirven para proporcionar las conclusiones del estudio. También deben considerarse al calcular el tamaño de la muestra del estudio. Lo ideal para la investigación clínica sería utilizar los resultados reales como resultados primarios, pero, como se mencionó anteriormente, los resultados reales suelen ser difíciles de evaluar en estudios intervencionistas u observacionales a corto y mediano plazo.

Los resultados secundarios suelen ser mediciones de comportamientos o estilos de vida que influyen significativamente en el resultado principal (p. ej., consumo de tabaco, control de placa). Por lo tanto, su evaluación es importante para controlar factores relevantes que puedan afectar la respuesta investigada a una intervención o la aparición o progresión de una enfermedad.

Los resultados también pueden clasificarse como "cualitativos" o "cuantitativos". Los resultados cuantitativos son aquellos que pueden expresarse mediante variables numéricas continuas, generalmente sujetas a estadística paramétrica. Los resultados cualitativos son representaciones verbales o categóricas de una variable no cuantificable y pueden clasificarse como nominales (p. ej., género) u ordinales si pueden expresarse en categorías (p. ej., índice de placa). Antes de su uso en la investigación clínica, cada variable cuantitativa o cualitativa debe evaluarse para determinar su validez y fiabilidad al evaluar el resultado investigado, así como su sensibilidad y especificidad para representar un resultado real.

En los estudios clínicos orales sobre regeneración de tejidos, se utilizan tanto puntos finales reales como puntos finales sustitutos para evaluar la eficacia de los tratamientos, dependiendo de la pregunta de investigación.

Para garantizar la calidad de un ensayo clínico, los criterios de valoración deben, por supuesto, ser aplicables a la gran mayoría de pacientes y enfermedades. Además, deben estar claramente definidos y ser fáciles de validar. Asimismo, es importante una alta sensibilidad/especificidad para el diagnóstico y la progresión de la enfermedad.

A continuación, presentamos los puntos finales y resultados más utilizados en periodontología y cirugía oral, con especial atención a la regeneración tisular.

3.1 Puntos finales en periodontología

Los criterios de valoración en la investigación periodontal sirven para comprender el proceso de la enfermedad periodontal e investigar la eficacia de diversas medidas terapéuticas. Para la investigación del proceso patológico, es importante establecer una definición clara de caso para la enfermedad periodontal en estudio (gingivitis, periodontitis crónica, periodontitis agresiva, etc.). Si bien existen diversas definiciones de caso en la literatura, la clasificación internacional de enfermedades y afecciones periodontales de la Federación Europea de Periodontología (2017) es la más aceptada.

La periodontitis crónica suele progresar lentamente y, si no se toman medidas preventivas ni terapéuticas, su curso natural acaba provocando el aflojamiento y, en última instancia, la pérdida dentaria. Sin embargo, esta progresión suele ser lenta, con periodos de pérdida de inserción periodontal seguidos de periodos de remisión o incluso de regeneración tisular. Esto depende de numerosos factores (predisposición genética, estilo de vida y factores de riesgo conductuales, etc.) que influyen en las interacciones entre el huésped y las bacterias implicadas en la patogénesis de la destrucción tisular.

Al examinar los diferentes enfoques de prevención y tratamiento, la eficacia de las diferentes medidas con respecto a su influencia en el nivel de inserción periodontal se determina utilizando varios puntos finales:

a través de

• la prevención de la pérdida de inserción y, por tanto, el mantenimiento de la salud periodontal (prevención),
• la interrupción del proceso destructivo de la enfermedad y
• el mantenimiento de un periodonto sano pero reducido (terapia relacionada con la causa) o
• mediante la aplicación de tecnologías regenerativas que tienen como objetivo lograr una nueva inserción periodontal sobre una superficie radicular previamente enferma (terapias regenerativas).

En la investigación periodontal, hay dos puntos finales reales: uno es la evidencia histológica de la pérdida de inserción periodontal y el otro es la pérdida de dientes, el resultado final del proceso de la enfermedad.

La histología es el único método disponible para demostrar la regeneración y la destrucción periodontal. Sin embargo, esta técnica se limita a la investigación preclínica, ya que la evaluación histológica requiere la extracción del diente afectado en bloque junto con el tejido blando asociado para la preparación histológica. No obstante, los hallazgos histológicos se han utilizado históricamente en estudios que evalúan tecnologías regenerativas. Para demostrar el grado de regeneración, se debe identificar el cemento nuevo y la inserción de tejido conectivo coronalmente hasta la extensión apical del proceso patológico a lo largo de la raíz. Además de evaluar la presencia de cemento nuevo y la inserción de tejido conectivo como hallazgo histológico cualitativo para demostrar la regeneración periodontal, se ha utilizado el análisis histométrico para la determinación microscópica cuantitativa de la inserción (cemento nuevo, tejido conectivo y epitelio). Se utilizó una muesca realizada durante el procedimiento quirúrgico en la extensión apical de la pérdida de inserción como punto de referencia fijo. Sin embargo, por razones éticas obvias, estos resultados histológicos solo pueden investigarse en estudios experimentales, por lo que la evaluación de las terapias regenerativas debe realizarse en estudios en humanos con resultados indirectos.

Otro criterio de valoración real es la pérdida dentaria, ya que representa el fin definitivo del proceso patológico y el fracaso rotundo de cualquier estudio de intervención. Este criterio de valoración rara vez se utiliza en ensayos clínicos debido a su poca frecuencia y a su considerable duración. Sin embargo, su evaluación es crucial en estudios poblacionales a largo plazo y estudios longitudinales que evalúan la eficacia a largo plazo de las medidas preventivas y terapéuticas, ya que permite una evaluación precisa de la supervivencia dental y de los factores de riesgo que influyen en este resultado.

3.2 Criterios de valoración sustitutos primarios en periodontología

Como ya se mencionó, los criterios de valoración principales de la investigación periodontal son la evaluación de los niveles de inserción clínica mediante sondaje periodontal y los niveles óseos mediante exámenes radiográficos.

3.2.1 Sondaje periodontal

El sondaje periodontal es el método de diagnóstico no invasivo más utilizado para evaluar la progresión de la periodontitis y evaluar el nivel de inserción periodontal. Esto se realiza generalmente insertando cuidadosamente la sonda en el surco gingival y midiendo la distancia entre un punto de referencia fijo, la unión amelocementaria (UEC), y el punto donde la sonda se detiene a una presión específica (aproximadamente 25 g) (el suelo del surco o bolsa). Esta medición, denominada nivel de inserción clínica (NIC), no siempre es fácil de evaluar porque la UEC no siempre es fácilmente visible cuando se encuentra por debajo del margen gingival. Por esta razón, el nivel NIC se determina generalmente junto con la profundidad de la bolsa de sondaje (PPD) y el nivel de recesión (REC). Los valores PPD indican la distancia entre el margen gingival y el suelo del surco/bolsa, mientras que los valores REC indican la distancia entre el margen gingival y la UEC. La suma de PPD y REC expresa NIC; Sin embargo, en casos de gingivitis sana, periodontitis temprana y otras afecciones, no se observa recesión, ya que el margen gingival suele estar al nivel de la UCE o por encima de este, lo que significa que los valores de PPD y CAL son similares. En estudios intervencionistas de investigación periodontal, las tres mediciones (CAL, PPD y REC) deben registrarse al inicio y después del tratamiento para evaluar los efectos de la terapia en la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, en estos estudios, el resultado principal debe ser un aumento de la inserción clínica y una reducción de la profundidad de la bolsa al sondaje.

Aunque el sondaje periodontal es el método de evaluación más utilizado en la investigación periodontal, esta medición presenta numerosas fuentes potenciales de error que deben minimizarse en los estudios clínicos. Su validez y reproducibilidad dependen de la inclinación durante la penetración en el surco, la fuerza de inserción, la capacidad de leer las mediciones correctamente (generalmente con una precisión de 1 mm) y la precisión del registro de los resultados. Se han recomendado diversas estrategias para reducir esta variabilidad, como el uso de sondas de fuerza constante, stents para guiar la sonda y sistemas electrónicos de lectura. Además, para garantizar la reproducibilidad de las mediciones de sondaje en cualquier estudio clínico, es esencial realizar estudios de calibración para garantizar que la variabilidad entre examinadores se mantenga al mínimo. Idealmente, un solo examinador calibrado debería realizar todas las mediciones. Si se utilizan varios examinadores, es aún más crítico realizar estudios de calibración entre ellos.

Anteriormente, se realizaban mediciones de sondaje intraoperatorio en lesiones infraalveolares tratadas en ensayos clínicos de regeneración periodontal. En este diseño de estudio, se toman mediciones basales durante la intervención, una vez que el defecto está completamente desbridado (limpiado), y se registra la distancia entre la unión amelocementaria (UEC) y el punto más profundo del defecto. La evaluación del resultado requiere una reentrada quirúrgica para registrar esta distancia (UEC-punto más profundo del defecto) tras la elevación del colgajo. Por razones éticas obvias, estos estudios de reentrada rara vez se realizan, a menos que la segunda intervención quirúrgica sea necesaria para retirar una membrana de barrera no reabsorbible (p. ej., e-PTFE).

3.2.2 Radiografías del nivel óseo

El uso de radiografías periapicales es el método más común para determinar cambios en la posición del hueso alveolar interdental con respecto a un punto de referencia fijo en el diente (p. ej., la unión de la eminencia central, UEC). Similar a la medición de la altura alveolar capilar (ALC), esto proporciona información importante al investigar la progresión de la enfermedad periodontal (pérdida ósea), la regeneración periodontal (ganancia ósea) o en estudios que evalúan la terapia periodontal que simplemente intenta detener el proceso de la enfermedad (estabilidad ósea). Para determinar estos cambios en el nivel óseo, se deben comparar dos o más radiografías tomadas en diferentes puntos temporales. Al igual que en las mediciones clínicas, las distancias calculadas con mayor frecuencia son la distancia entre la UEC y el contacto más profundo entre la raíz y el hueso. Los datos generalmente se expresan como mediciones lineales de formación o reabsorción ósea. Al igual que con el sondaje periodontal, la validez y reproducibilidad de las evaluaciones radiográficas del nivel óseo están sujetas a muchas fuentes de error.

Esto incluye:

• la proyección de rayos X,
• la posición de la placa o sensor,
• Imágenes y procesamiento de rayos X, así como
• La capacidad del examinador para interpretar las imágenes.

Por lo tanto, en la investigación clínica, es importante controlar estas fuentes de variabilidad mediante la toma de radiografías periapicales con la técnica de paralelización correcta y el uso de portapelículas personalizados que contienen impresiones de las superficies oclusales del paciente. Esto garantiza un ángulo radiográfico reproducible en toda la serie de imágenes. La mayoría de los sistemas de diagnóstico radiográfico actuales utilizan imágenes digitalizadas, lo que permite la corrección de la imagen y mediciones lineales directas mediante software, mejorando así la reproducibilidad de estas mediciones. Idealmente, la evaluación de los cambios en el nivel óseo se realiza electrónicamente mediante análisis de sustracción digital; esto requiere tecnología radiográfica muy precisa para garantizar una superposición correcta de las imágenes.

La evaluación de los cambios a nivel óseo también puede realizarse directamente en ensayos clínicos midiendo la distancia entre la articulación de la eminencia central (UEC) y el contacto óseo más profundo con la superficie radicular (sondaje óseo). Esto debe realizarse intraoperatoriamente y, posteriormente, en una reintervención tras la elevación del colgajo y el desbridamiento del defecto residual. Como se mencionó anteriormente, estos procedimientos invasivos de reintervención no se recomiendan por razones éticas obvias. También es posible utilizar impresiones de estudio del defecto para evaluar los cambios tridimensionales de la lesión tras la intervención regenerativa en estudio. Las impresiones intraquirúrgicas deben tomarse tanto en el momento de la cirugía, tras el desbridamiento de los defectos, como al final del período de estudio (normalmente un año). Estas impresiones deben proporcionar información sobre:

(i) Número de superficies dentales afectadas;

(ii) la profundidad de los componentes de 1, 2 y 3 paredes del defecto; y

(iii) la extensión del defecto, que se estima como el ancho del ángulo y se mide a los 30 grados más cercanos.

Estos puntos finales también requieren un procedimiento de reingreso y es fundamental tenerlos en cuenta por las mismas razones descritas anteriormente.  

3.3 Criterios de valoración secundarios sustitutos

Al realizar ensayos clínicos en periodontología, existen varios criterios de valoración que no necesariamente evalúan el objetivo principal del estudio ni el resultado del tratamiento en estudio, pero que se sabe que influyen secundariamente en los resultados del estudio y, por lo tanto, deben evaluarse y considerarse. Los criterios de valoración secundarios más utilizados son la acumulación de placa y la gingivitis. Estas dos mediciones están relacionadas: una proporciona información sobre la adherencia del paciente a las medidas de higiene bucal (acumulación de placa) y la otra sobre el grado de control de la infección (gingivitis), que generalmente se realiza durante la fase de tratamiento previa a la terapia de regeneración periodontal. La acumulación de placa se puede medir, por ejemplo, mediante la Escala de Placa de Boca Completa (FMPS), que evalúa dicotómicamente la presencia de placa visible en 4 a 6 puntos por diente (0: ausencia de placa visible en el margen del tejido blando; 1: placa visible en el margen del tejido blando). Se expresa proporcionalmente, y se asume que se logra un buen cumplimiento del paciente cuando este valor es inferior al 15 %. De igual manera, la inflamación gingival puede evaluarse mediante la Escala de Sangrado Oral (FMBS), que evalúa la presencia de sangrado visible al sondaje en 4 a 6 sitios por diente. También se expresa proporcionalmente, y se estima que se logra un control adecuado de la infección cuando este valor es inferior al 15 %.

Existen otros índices para evaluar la acumulación de placa y la inflamación de las bolsas periodontales (índice de placa, índice gingival, etc.), pero estos se utilizan principalmente para terapias destinadas a reducir la placa y la gingivitis, donde estos índices se convierten en el principal punto final del estudio, lo que claramente no es el caso en los estudios regenerativos.

Otro factor importante es el hábito tabáquico del paciente. Idealmente, los participantes del estudio deberían ser no fumadores; de no ser posible, se debe tener en cuenta el factor "tabaquismo" durante la aleatorización para asegurar un número equilibrado de fumadores en los grupos de tratamiento.

La elección de la técnica y la metodología quirúrgicas es otro factor importante. Existen técnicas quirúrgicas específicas para procedimientos regenerativos cuyo objetivo principal es preservar el tejido interdental. Estas técnicas deben describirse claramente en el protocolo de investigación, y se debe realizar la capacitación y calibración adecuadas antes de comenzar el estudio.

Otro factor importante es la categoría del defecto. En particular, en estudios de regeneración periodontal que investigan diversos enfoques para el tratamiento de defectos infraalveolares, la anatomía del defecto puede influir en el resultado de la regeneración. Por lo tanto, la medición de esta anatomía debe utilizarse como un indicador secundario. Esto se realiza típicamente intraoperatoriamente midiendo directamente el defecto con una sonda periodontal después de que la lesión se haya limpiado a fondo. Estas mediciones deben incluir el número de paredes óseas que definen el defecto, el componente infraalveolar del defecto y su angulación. El componente infraóseo del defecto, así como su angulación, también pueden medirse radiográficamente, aunque la precisión requiere una buena técnica radiográfica.

4. Conclusión

En resumen, los estudios clínicos sobre regeneración periodontal deben considerar numerosos factores para obtener resultados fiables y significativos. La categoría del defecto, la elección de la técnica y metodología quirúrgica, y el hábito tabáquico de los pacientes son cruciales. Además, deben evaluarse cuidadosamente los criterios de valoración secundarios, como la acumulación de placa y la gingivitis, ya que pueden influir significativamente en el resultado del estudio. Estos factores contribuyen a garantizar la eficacia y la seguridad de los métodos de tratamiento investigados y, en última instancia, a mejorar la salud periodontal de los pacientes.

Continuará: Esperen con interés la segunda parte de nuestra serie de blogs, en la que profundizaremos en otros aspectos importantes de la investigación clínica en periodontología. ¡No se lo pierdan!

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