Tal como se describe en la perspectiva de la primera publicación de octubre, la serie de blogs de medXteam GmbH ahora aborda el primer tipo de ensayos clínicos con dispositivos médicos: investigación básica – otros ensayos clínicos (artículo 82 del MDR).

Otros ensayos clínicos con dispositivos médicos

1. Introducción

La investigación básica no comenzó con el Reglamento UE 2017/745 (Reglamento sobre Productos Sanitarios, MDR); todo lo contrario. Generalmente, se trata de investigar la viabilidad y aclarar cuestiones fundamentales. Por lo tanto, el objetivo de la investigación básica es:

• la exploración de los fundamentos técnicos
• la investigación de los fundamentos médicos
• la integración en el desarrollo de nuevos productos

La mayoría de estas actividades se llevan a cabo en el laboratorio:

Figura 1: Proyecto de investigación de viabilidad

Sin embargo, siempre hay preguntas que sólo pueden responderse mediante pruebas o estudios en humanos.

Este caso no estaba regulado previamente en la Ley Alemana de Productos Sanitarios (MPG). La Ley solo aborda los ensayos clínicos de productos sanitarios según los artículos 20 y siguientes.

El Reglamento sobre Dispositivos Médicos (MDR) regula ahora esta cuestión en el artículo 82, en lo que se denomina « otras investigaciones clínicas » , cuya aplicación a nivel nacional en Alemania se detalla en el capítulo 4, apartado 2, artículos 47 a 61 de la Ley de Adaptación de Dispositivos Médicos de la UE (MPEUAnpG).

2. Aclaración de los términos «dispositivo médico» y «prototipo»

Un producto sanitario se define en el artículo 2 del MDR de la siguiente manera:

„“Dispositivo médico” significa un instrumento, aparato, dispositivo, software, implante, reactivo, material u otro artículo que, según el fabricante, está destinado a ser utilizado en seres humanos y está destinado, solo o en combinación, a cumplir uno o más de los siguientes fines médicos específicos:

• Diagnóstico, prevención, seguimiento, predicción, pronóstico, tratamiento o alivio de enfermedades,

• Diagnóstico, seguimiento, tratamiento, alivio o compensación de lesiones o discapacidades,

• Examen, sustitución o alteración de la anatomía o de un proceso o condición fisiológica o patológica,

• Obtención de información mediante el examen in vitro de sustancias del cuerpo humano

• Incluyendo donaciones de órganos, sangre y tejidos

• muestras procedentes del cuerpo humano y cuyo principal efecto previsto en o sobre el cuerpo humano no se consigue por medios farmacológicos o inmunológicos o metabólicos, pero cuyo modo de acción puede ser apoyado por dichos medios.“

El criterio fundamental para definir un producto como dispositivo médico es su finalidad prevista. Según el artículo 2, apartado 12, del Reglamento sobre dispositivos médicos (MDR), esta es «…el uso al que está destinado el producto de conformidad con la información del fabricante que figura en el etiquetado, en las instrucciones de uso o en el material publicitario o de venta, y la información facilitada durante la evaluación clínica…».

El fabricante debe formular la finalidad prevista en la documentación técnica y es crucial para determinar si un producto es simplemente un producto o un dispositivo médico. Para que un producto se declare como dispositivo médico, debe ser capaz de cumplir su finalidad prevista en condiciones normales de funcionamiento y cumplir con la definición mencionada anteriormente.

Si la finalidad prevista de un producto no se ajusta a la definición anterior ni se refiere a ninguno de los puntos mencionados, no se trata de un producto sanitario. En este caso, no se aplican los requisitos del MDR para su desarrollo y uso inicial.

¿Qué constituye un dispositivo médico y qué no? 

 

Tabla 1: Diferenciación entre dispositivo médico y producto

Un producto designado como "prototipo" o "demostrador" es un dispositivo médico en una etapa muy temprana de desarrollo. Esto significaque es una primera versión de prueba de un nuevo dispositivo, procedimiento o concepto que nunca ha sido probado clínicamente. Por consiguiente, no existe experiencia con respecto a su beneficio médico, su usabilidad en la práctica clínica diaria, su protocolo de aplicación/uso y los riesgos potenciales asociados a su uso.

Un estudio inicial con dicho prototipo/demostrador tiene como objetivo recopilar experiencia inicial y fundamental. Además, busca demostrar la viabilidad del nuevo concepto/procedimiento y explorar opciones para su posible desarrollo como dispositivo médico. Los conocimientos y la experiencia adquiridos sentarán las bases para cualquier desarrollo posterior del prototipo/demostrador en un dispositivo médico. Este proceso de desarrollo, de acuerdo con el Reglamento sobre Dispositivos Médicos (MDR), puede implicar numerosas modificaciones en el diseño, las características, las funciones técnicas y la configuración para lograr una usabilidad y un rendimiento clínico/técnico adecuados. Solo un producto que cumpla con los estándares de seguridad y rendimiento clínico requeridos podrá comercializarse.

3. Ensayos clínicos en humanos: determinación del tipo de estudio adecuado

3.1 Investigación clínica para demostrar la conformidad de los productos (artículo 62 del MDR) u otra investigación clínica (artículo 82 del MDR)

Para distinguir entre una investigación clínica (estudio de registro) según el artículo 62 del MDR y un estudio de viabilidad (otra investigación clínica), primero deben presentarse los objetivos de los requisitos reglamentarios en el marco del MDR:

„Basado en un alto nivel de protección de la salud de pacientes y usuarios, este reglamento busca garantizar el correcto funcionamiento del mercado interior de productos sanitarios, considerando a las pequeñas y medianas empresas que operan en este sector. Además, establece altos estándares de calidad y seguridad para los productos sanitarios, con el fin de abordar las preocupaciones generales sobre la seguridad de estos productos.“

En este contexto, determinar la seguridad y el rendimiento de un dispositivo médico es fundamental como requisito previo para su comercialización. La comercialización «significa la primera puesta a disposición de un producto, con excepción de los productos en fase de investigación, en el mercado de la Unión Europea…» (Artículo 2, apartado 28 del Reglamento de Dispositivos Médicos). La única excepción es el suministro del dispositivo médico con fines de investigación clínica.

Para su comercialización, un producto sanitario debe llevar el marcado CE. El marcado CE indica que el producto sanitario cumple con los requisitos legales y que, durante el proceso de evaluación, se ha demostrado su seguridad y rendimiento de acuerdo con su finalidad prevista en condiciones clínicas cotidianas. Esta demostración la proporciona el fabricante y se conoce como procedimiento de evaluación de la conformidad. Implica una evaluación clínica de los datos clínicos, que constituyen la información sobre la seguridad y el rendimiento del producto. A diferencia de la legislación farmacéutica, estos datos también pueden obtenerse de la bibliografía. El requisito previo es que se disponga de datos correspondientes a productos similares y que se pueda demostrar la similitud con el producto sanitario del fabricante. Este enfoque también se conoce como la vía de la bibliografía.

Si esto no es posible, el propio fabricante deberá generar los datos de rendimiento y seguridad en el marco de una investigación clínica, anteriormente la investigación MPG (§ 20 MPG) o la investigación clínica para demostrar la conformidad de los productos (artículo 62 del MDR). Un estudio MPG se realiza de conformidad con el Reglamento sobre la Realización de Investigaciones Clínicas con Productos Sanitarios (MPKPV), que, según el § 1 (1) del Reglamento, debe aplicarse siempre que se realicen investigaciones clínicas de conformidad con el MPG, cuyos resultados se utilizarán para llevar a cabo un procedimiento de evaluación de la conformidad de conformidad con el Reglamento sobre Productos Sanitarios (MPV). Tras la entrada en vigor del MDR, este reglamento será sustituido por el Reglamento (UE) 2017/745 del Parlamento Europeo y del Consejo (MDR), y el MPG será sustituido por la MPEUAnpG (Ley de Adaptación de la UE para Productos Sanitarios). Las investigaciones clínicas (artículo 62 del MDR) y otras investigaciones clínicas (artículo 82 del MDR) se planifican y llevan a cabo de conformidad con los requisitos del MDR y las disposiciones nacionales complementarias de la MPEUAnpG. El rendimiento y la seguridad del producto sanitario también son fundamentales en las investigaciones clínicas, según el artículo 62 del MDR

“Ensayo clínico” se refiere a una investigación sistemática que involucra a uno o más participantes humanos y que se lleva a cabo para evaluar la seguridad o el rendimiento de un producto

Si el objetivo de un proyecto de investigación y su aplicación clínica asociada no es evaluar el rendimiento y la seguridad de un producto en el marco de un procedimiento de evaluación de la conformidad, según la Ley de Productos Sanitarios (MPG) vigente (en conjunción con la Ordenanza de Ensayos Clínicos de Productos Sanitarios (MPKPV)) y el Reglamento de Productos Sanitarios (MDR), sino investigar los fundamentos médico-técnicos que posteriormente puedan incorporarse al desarrollo de nuevos productos sanitarios (prueba de un prototipo), esto no constituye una "investigación clínica" en el sentido del reglamento. Si bien tanto la MPG como la MDD carecen de una distinción y delimitación precisas, esta se establece en los artículos 62 y 82 del MDR, publicados desde mayo de 2017

Artículo 62: Requisitos generales para las investigaciones clínicas realizadas para demostrar la conformidad de los productos

1. establecer y verificar que un producto está diseñado, fabricado y empaquetado de tal manera que, en condiciones normales de uso, sea adecuado para uno o más de los fines específicos enumerados en el artículo 2, punto 1, y cumpla lafunción prevista según lo especificado ;
2. determinar y verificar el beneficio clínico de un producto según lo afirma su fabricante;
3. Establecer y verificar la seguridad clínica del producto y determinar cualquier efecto secundario indeseable que pueda ocurrir en condiciones normales de uso, y evaluar si estos representan riesgos aceptables en comparación con los beneficios que proporciona el producto.

Tabla 2: Objetivos y cronograma de los ensayos clínicos para demostrar la conformidad del producto

Artículo 82: Requisitos para otros ensayos clínicos (investigación básica, estudios de viabilidad in vivo, …)

1. Los ensayos clínicos que no se realicen para uno de los fines a que se refiere el artículo 62(1)deben cumplir con las disposiciones del artículo 62(2) y (3), (4)(b), (c), (d), (f), (h) y (l) y (6).
2. Para proteger los derechos, la seguridad, la dignidad y el bienestar de los participantes en los ensayos y garantizar el cumplimiento de los principios científicos y éticos en los ensayos clínicos que no se realicen para alguno de los fines mencionados en el artículo 62, apartado 1, cada Estado miembro afectado establecerá requisitos adicionales adecuados para dichos ensayos.

Y la MPEUAnpG, que entra en vigor con el MDR, también proporciona una definición para otras investigaciones clínicas en el § 3 frase 4 Definiciones:

"[...] un ensayo clínico que

1. no forma parte de un proceso sistemático y planificado para el desarrollo de productos o el seguimiento de productos por parte de un fabricante actual o futuro,

2. no realizado con el objetivo de demostrar la conformidad de un producto con los requisitos del Reglamento (UE) 2017/745,

3. Sirve para responder preguntas científicas o de otro tipo y

4. fuera de un plan de desarrollo clínico tal como se define en el Anexo XIV, Parte A, punto 1, letra a), del Reglamento (UE) 2017/745."

Tabla 3: Otros ensayos clínicos

De esta forma, el formato de estudio adecuado resulta claramente del objetivo del ensayo clínico y de la fase de desarrollo del producto a utilizar.

Por lo tanto, si se deben recopilar datos de seguridad y rendimiento para evaluar la conformidad de un prototipo existente (es decir, el producto también debe estar en un estado suficientemente maduro), se aplica el marco legal MPG/MDR y se debe realizar una investigación clínica de acuerdo con el Artículo 62 de MPKPV/MDR.

Sin embargo, si el producto se encuentra aún en una fase inicial de investigación como preprototipo y requiere primero demostrar la funcionalidad y la justificación del concepto subyacente, y por lo tanto, se deben proporcionar pruebas iniciales de la eficacia del nuevo procedimiento, así como la verificación de la viabilidad de un posible estudio de intervención clínica posterior, no se trata, en esencia, de un estudio de productos sanitarios (artículo 62 del MDR), y la aplicación clínica tampoco se lleva a cabo de conformidad con la Ordenanza de Ensayos Clínicos de Productos Sanitarios (MPKPV). Los requisitos aplicables se describen en el capítulo "Realización de un Estudio de Viabilidad".

Otras investigaciones clínicas están reguladas en el artículo 82 del MDR y en el capítulo 4, apartado 2, artículos 47 a 61 de la MPEUAnpG (Ley de adaptación de los productos sanitarios a la UE).

3.2 Momento de cualquier otro ensayo clínico

otras investigaciones clínicas cuando el objetivo no es evaluar el rendimiento y la seguridad del dispositivo médico, sino responder a preguntas científicas o de otra índole. Esto puede ocurrir en cualquier etapa del ciclo de vida del producto, incluso antes de su comercialización (por ejemplo, prototipo o demostrador). Por lo tanto, es totalmente posible quese realicen otras investigaciones clínicas dentro del ámbito de la finalidad prevista amparada por el marcado CE.En consecuencia, si la investigación se centrara en el rendimiento, la seguridad o el beneficio, se trataría de un estudio de farmacovigilancia poscomercialización o una investigación clínica para productos con marcado CE, según el artículo 74 del Reglamento de Dispositivos Médicos (MDR).

3.3 Realización de un estudio de viabilidad

Otros ensayos clínicos se integran en el proceso de adquisición de experiencia mediante diversos procedimientos para ampliar el conocimiento y mejorar métodos específicos. Al comienzo de estos desarrollos, por ejemplo, se encuentra la idea, cuya viabilidad debe evaluarse primero, generalmente en modelos animales (estudios in vivo). En una de estas fases de prueba, se realizan mejoras y adaptaciones iniciales de la idea original, que posteriormente se vuelven a evaluar en el modelo animal. Por lo tanto, la fase de realización de la idea puede abarcar varios ciclos. La transición a un estudio de viabilidad ocurre cuando existe evidencia de que la idea contribuye a una mejora en la atención médica (Kohnen, 2011).

Figura 2: Adquisición de conocimientos en la ciencia empírica de la medicina. (Kohnen, 2011)

El objetivo de un ensayo clínico de este tipo en humanos es proporcionar evidencia inicial de la eficacia de un procedimiento y verificar la viabilidad de un posible estudio de intervención clínica posterior.

Si bien en la MPG no se consideraron otras investigaciones clínicas, el MDR ahora proporciona una definición clara en el Artículo 82 (ver arriba) y establece requisitos inequívocos para esta forma de investigación clínica:

La puesta en servicio de un producto no supone un vacío legal, sino que está sujeta a exhaustivas comprobaciones de seguridad (seguridad técnica, eléctrica, biológica y cumplimiento de las normas), los denominados «requisitos esenciales» (Anexo I MDD) o «requisitos esenciales de seguridad y rendimiento» (Anexo I MDR), que deben ser verificados por terceros independientes. Además, debe presentarse un análisis de riesgos exhaustivo y una evaluación éticamente sólida de la relación beneficio-riesgo.

Esto también se desprende del artículo 82 del MDR con referencia al artículo 62, apartado 4, letra l):

„(4) Un ensayo clínico de conformidad con el apartado 1 solo podrá llevarse a cabo si se cumplen todas las condiciones siguientes: […]

l) El producto o productos en investigación en cuestión cumplen los requisitos esenciales de seguridad y rendimiento establecidos en el Anexo I, con excepción de los puntos objeto de la investigación clínica; en relación con estos puntos, se han tomado todas las precauciones necesarias para proteger la salud y la seguridad de los participantes en el ensayo. Esto incluye, cuando procede, controles de seguridad técnica y biológica y una evaluación preclínica, así como disposiciones relativas a la seguridad laboral y la prevención de accidentes, teniendo en cuenta los últimos conocimientos.“

Dado que otros ensayos clínicos son proyectos de investigación que se enmarcan en la investigación médica básica en humanos, también se aplican las normas y directrices legales generales para la investigación médica. Esto aplica a todos los demás ensayos clínicos, independientemente de cuándo se realicen. Se deben considerar diversos requisitos para proteger a los pacientes, usuarios y terceros. Estos incluyen:

• Declaración de Helsinki en su versión actual.

Esto garantiza el cumplimiento de las normas éticas de la investigación médica con seres humanos. Se debe prestar especial atención a los siguientes puntos del proyecto:

1. Obtención de la declaración de consentimiento de los pacientes
2. Protección de los pacientes incapaces de dar el consentimiento
3. El bienestar del "sujeto de prueba" se coloca por encima de los intereses de la ciencia
4. Obtener una opinión favorable del comité de ética pertinente. Esto se incluyó en el artículo 82 del MDR, como sigue:

„Los ensayos clínicos que no se realicen para alguno de los fines a que se refiere el artículo 62(1) deberán cumplir lo dispuesto en el artículo 62(2) y (3), (4)(b), (c), (d), (f), (h) y (l) y (6)

Esto significa en particular:

Artículo 62, párrafo 3

„Los ensayos clínicos se diseñan y llevan a cabo de tal manera que se garantice la protección de los derechos, la seguridad, la dignidad y el bienestar de los participantes en el ensayo, que prevalecen sobre todos los demás intereses, y que los datos clínicos obtenidos sean científicamente sólidos, fiables y sólidos.

Los ensayos clínicos están sujetos a revisión científica y ética. La revisión ética la lleva a cabo un comité de ética de conformidad con la legislación nacional. Los Estados miembros garantizarán que los procedimientos de revisión de los comités de ética sean compatibles con los procedimientos establecidos en el presente Reglamento para la evaluación de las solicitudes de autorización de ensayos clínicos. Al menos una persona no experta participa en la revisión ética.“

Artículo 62, párrafo 4

„Un ensayo clínico de conformidad con el apartado 1 solo podrá llevarse a cabo si se cumplen todas las condiciones siguientes: […]

b) un comité de ética establecido con arreglo al Derecho nacional no ha emitido un dictamen adverso sobre el ensayo clínico que sea válido con arreglo al Derecho nacional del Estado miembro de que se trate para todo su territorio;

c) el patrocinador o su representante legal o una persona de contacto a que se refiere el apartado 2 esté establecido en la Unión;

d) Los grupos de población vulnerables y los candidatos a exámenes serán protegidos adecuadamente de conformidad con los artículos 64 a 68;

f) el candidato o, si el candidato no puede dar su consentimiento informado, su representante legal, ha dado su consentimiento informado de conformidad con el artículo 63;

h) el derecho del examinado a la integridad física y mental, a la privacidad y a la protección de sus datos personales de conformidad con la Directiva 95/46/CE sigue protegido.“

Además, de acuerdo con el artículo 48 de la MPEUAnpG, los documentos de conformidad con el Anexo XV Capítulo II del MDR deben prepararse y presentarse al Comité de Ética.

El apartado 2 y los §§ 47 y siguientes de la MPEUAnpG se dedican al tema de otros ensayos clínicos (requisitos, procedimientos en el comité de ética, etc.) y establecen normas nacionales claras sobre este tema.

Además, se recomienda considerar la aplicación de la norma ISO 14155 para la realización estandarizada de estudios con dispositivos médicos. Si bien la norma se centra en ensayos clínicos de dispositivos médicos y, por lo tanto, no se corresponde con el propósito de un estudio de viabilidad, gran parte de su contenido puede aplicarse debido a su relevancia. Dentro de la norma, los principios éticos ocupan un lugar destacado, y el capítulo 4 está dedicado a las «Consideraciones éticas». Dado que es esencial proteger la seguridad y el bienestar de los participantes en el estudio, de acuerdo con la Declaración de Helsinki (seguro médico para participantes, atención médica complementaria), la norma proporciona una valiosa orientación al respecto.

Además, la evaluación beneficio-riesgo y la justificación de un ensayo clínico desempeñan un papel crucial. Según el MDR y la MPEUAnpG, los requisitos éticos y de seguridad son vinculantes.

Para ello, la norma ISO 14155 equipara los términos "ensayo clínico" y "estudio clínico" con "investigación clínica". Para justificar una investigación clínica según la Ley de Productos Sanitarios (MPG), se debe realizar una presentación objetiva de datos publicados y no publicados, así como un análisis detallado de riesgos y una evaluación beneficio-riesgo. La justificación de una investigación clínica se documenta en el protocolo del estudio y sirve como criterio de evaluación para el comité de ética en su revisión para su aprobación. Esto aplica igualmente a otras investigaciones clínicas, aunque en estos casos, debido a la fase inicial y a la falta de experiencia clínica, solo se puede considerar una evaluación beneficio-riesgo del proyecto de investigación.

4. Perspectiva

La serie de artículos del blog sobre los tipos de ensayos clínicos se interrumpirá en diciembre con nuestro "Especial de Navidad". Con este especial, queremos brindarles información completa sobre los cambios importantes en los ensayos clínicos introducidos este año por el Reglamento de Dispositivos Médicos (MDR), para que estén preparados para 2021.

Lo especial de nuestra campaña es que la contribución crece hasta Navidad. Cada semana se añaden nuevas secciones con nuevos cambios.

El tema de los estudios DiGA continuará en enero.

5. Cómo podemos ayudarte

En medXteam aclaramos si y en caso afirmativo, qué ensayo clínico debe realizarse, en qué condiciones y según qué requisitos durante la fase previa al estudio: en 3 pasos determinamos la estrategia correcta y rentable en relación con el ensayo clínico requerido. en su caso Recopilación de datos.

¿Tienes ya algunas preguntas iniciales?

Puede obtener una consulta inicial gratuita aquí: consulta inicial gratuita