Palabras clave: Planificación del tamaño de la muestra, estudio clínico, ensayo clínico
Palabras clave secundarias: Tamaño de la muestra, cálculo del número de casos
1. Introducción
La planificación del tamaño de la muestra desempeña un papel crucial en la planificación de un ensayo clínico. Esta determina cuántos participantes deben incluirse para demostrar un efecto relevante y, por lo tanto, el éxito o el fracaso del estudio. ¿Qué consideraciones se deben tener en cuenta en este proceso?
Para demostrar la eficacia de cualquier ensayo clínico, como el PMCF o los estudios de registro, se contrastan hipótesis frente a un criterio de valoración principal. Una hipótesis a contrastar (denominada hipótesis alternativa) podría ser, por ejemplo, la superioridad de un producto sobre una terapia estándar. La confirmación o el rechazo de una hipótesis se evalúa con base en los datos recopilados, y los resultados se extrapolan a toda la población, es decir, a todo el grupo objetivo. Para que esto sea significativo, debe disponerse de una cantidad suficiente de datos observacionales del grupo objetivo. Si hay muy pocas observaciones, no se pueden demostrar los efectos reales del tratamiento y el estudio fracasa. Por otro lado, un tamaño muestral grande conlleva altos costos, es éticamente difícil de justificar, inmoviliza recursos y prolonga la duración del estudio.
La planificación del tamaño de la muestra determina el número mínimo de pacientes o participantes del estudio que deben incluirse para demostrar un efecto real. Para ello, es fundamental tener en cuenta varias consideraciones preliminares.
2. Razones para la planificación del número de casos
El objetivo de todo ensayo clínico confirmatorio es comprobar estadísticamente una hipótesis. Si el tamaño de la muestra es demasiado pequeño, no se puede demostrar que exista una diferencia real entre dos grupos de tratamiento. Esto resulta en una prueba estadística no significativa, aunque los efectos sí existan.
Por otro lado, la recopilación de datos requiere mucho tiempo, ocupa recursos de personal y genera costos por cada paciente adicional incluido. Además, reclutar demasiados pacientes puede provocar que se detecten incluso efectos pequeños e irrelevantes desde el punto de vista médico.
De esta manera, un plan de tamaño de muestra para un ensayo clínico garantiza que:
- La prueba estadística detecta un efecto presente en el grupo objetivo, es decir, la prueba arroja un resultado significativo
- Si la prueba estadística no muestra un resultado significativo, un tamaño de muestra suficiente garantiza que tampoco haya ningún efecto en el grupo objetivo (población) con un grado de certeza suficientemente alto.
La necesidad de planificar el tamaño de la muestra durante la fase de planificación de los ensayos clínicos también es obligatoria por ley y es revisada por el comité de ética. El cálculo del tamaño de la muestra es parte esencial tanto del protocolo del ensayo clínico como del plan de análisis estadístico.
En el caso de diseños de estudios prospectivos, es esencial planificar el tamaño de la muestra antes del inicio del estudio, pero incluso en estudios piloto o retrospectivos, se debe considerar de antemano qué tan alto debe ser el tamaño mínimo de la muestra.
Aspectos de la planificación del número de casos
Médicos, investigadores principales, estadísticos y CRO colaboran estrechamente en la planificación del tamaño de la muestra. El punto de partida siempre es el criterio de valoración principal y la hipótesis que se evaluará en el ensayo clínico.
3. Selección de pruebas estadísticas
El tipo de pregunta de investigación es crucial para seleccionar la prueba estadística adecuada. Se requieren diferentes procedimientos de prueba según el objetivo sea demostrar la superioridad o equivalencia de un tratamiento. El nivel de escala de la variable de resultado principal también juega un papel decisivo. Se utilizan métodos diferentes para variables nominales (sí/no, éxito/no éxito) que para variables ordinales (p. ej., escala Likert) o continuas (p. ej., escala visual analógica [EVA], suma de puntuaciones, etc.).
3.1 Tamaño del efecto
El tamaño del efecto indica la diferencia relevante que debe detectarse. Se utilizan diferentes medidas según el procedimiento de prueba empleado. Para variables continuas, el tamaño del efecto más conocido es la d de Cohen, que expresa la diferencia entre dos grupos independientes en relación con su varianza conjunta.
Para los puntos finales categóricos, se utiliza el tamaño del efecto W, que se calcula como la raíz cuadrada de la diferencia relativa de las proporciones.
Según Cohen (1988), se aplican en líneas generales las siguientes reglas generales:
Tamaño del efecto ≈ 0,2: efecto pequeño
Tamaño del efecto ≈ 0,5: efecto medio
Tamaño del efecto ≈ 0,8: efecto grande
Para determinar la magnitud del efecto se requiere la información preliminar más precisa posible, obtenida de la literatura o de nuestros propios estudios piloto. También se tiene en cuenta la diferencia demostrable, tanto desde el punto de vista médico como práctico. Una reducción de la presión arterial media de tan solo unos pocos mmHg, es decir, una magnitud del efecto muy pequeña, puede demostrarse estadísticamente con una muestra suficientemente grande, pero es prácticamente irrelevante tanto para los pacientes como para los médicos.
3.2 Nivel de significancia de la prueba estadística
El nivel de significancia α debe definirse con antelación y documentarse en el protocolo del estudio y el plan de análisis estadístico (PAE). El nivel de significancia indica la probabilidad de obtener un resultado estadísticamente significativo si no se observa ningún efecto en el grupo objetivo. Se distingue entre pruebas unilaterales y bilaterales. Las pruebas unilaterales examinan hipótesis de superioridad. Las pruebas bilaterales, que comparan los efectos de dos terapias, son más comunes. Se ha establecido un nivel de significancia de α = 5%, mientras que α = 2,5% se utiliza a menudo para las pruebas unilaterales.
3.3 Poder o fuerza
Durante la fase de planificación, también se determina la potencia del estudio. Esta se refiere a la probabilidad de que una prueba estadística detecte la diferencia real, es decir, que arroje un valor p significativo. Por lo tanto, la potencia de un estudio debe ser lo más alta posible. Son comunes valores entre el 80 % y el 90 %. Cuanto mayor sea la potencia de un estudio, mayor será el tamaño de la muestra resultante.
4. Ejemplo de nuestra práctica de consultoría NOVUSSTAT
Como parte de un ensayo clínico, se demostrará la mejora en la calidad de vida, medida mediante la puntuación en la escala de "Funcionamiento Físico" del cuestionario SF-36, tras tres meses de terapia. La escala abarca de 0 a 100 puntos. El instrumento de medición está bien documentado y validado, y existen numerosas publicaciones que lo utilizan. La tabla de normas de la Encuesta Nacional de Salud alemana[1]muestra que las personas sanas de entre 40 y 70 años tienen una puntuación media de 80-90 con una desviación estándar de aproximadamente 20 puntos. Para la población estudiada, se espera que este nivel de funcionamiento físico al inicio (antes de la terapia) sea de 50 puntos (desviación estándar de 25 puntos), como han demostrado los resultados de un estudio piloto. Tras tres meses de terapia, el objetivo es lograr una mejora en el funcionamiento físico de 30 puntos, de modo que el nivel funcional medio tras la terapia corresponda al de personas sanas de la misma edad. Se espera una baja correlación de 0,2 (y así lo confirman los datos del estudio piloto) entre la primera medición antes del tratamiento y la segunda medición después de 3 meses de tratamiento, debido al intervalo de tiempo.
Si introduces estos valores en G*Power, un software para calcular el tamaño de la muestra, obtendrás el siguiente resultado:
Fig. 1 Cálculo del tamaño del efecto
Con base en la información proporcionada y los datos previos, se obtiene un tamaño del efecto de 0,949, o aproximadamente 1. Esta información es necesaria para calcular el tamaño de muestra mínimo necesario para detectar un efecto de d = 0,949.
Para una variable con distribución normal, se puede utilizar una prueba t pareada bilateral para confirmar el hallazgo. Con un nivel de significancia del 5 % y una potencia del 90 %, se requieren al menos 14 observaciones (véase la Figura 2).
Fig. 2 Cálculo del tamaño de la muestra para una prueba t pareada de dos colas.
Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 10%, se deben reclutar al menos 1,1*14 = 15,4, es decir 16 pacientes.
En un análisis de sensibilidad posterior, examinamos la sensibilidad del tamaño de la muestra a las desviaciones de los supuestos. Esto puede lograrse variando el tamaño del efecto dentro de límites razonables o utilizando una alternativa no paramétrica para determinar el tamaño de la muestra. Al reducir la potencia, se reduce el tamaño de la muestra requerido.
Un análisis de sensibilidad gráfico se puede ver en la Figura 3.
Fig. 3 Análisis de sensibilidad: Tamaño de la muestra en función del tamaño del efecto y la potencia del estudio
5. Fuentes/Literatura
- Planificación del tamaño de la muestra en ensayos clínicos
- Chow S, Shao J, Wang H. 2008. Cálculos del tamaño de muestra en la investigación clínica. 2.ª ed. Chapman & Hall/CRC Biostatistics Series.
- Bock J., Determinación del tamaño de la muestra para experimentos biológicos y ensayos clínicos controlados. Oldenbourg, 1998
6. Qué podemos hacer por usted
Antes del inicio de un ensayo clínico, la planificación del tamaño de la muestra es crucial para la preparación. El cálculo del tamaño de la muestra garantiza que se pueda demostrar el efecto real. Una planificación profesional del tamaño de la muestra garantiza que el tamaño de la muestra sea lo más pequeño posible. La planificación del tamaño de la muestra se adapta al ensayo específico, teniendo en cuenta el diseño del estudio, la variable de resultado principal, la hipótesis a probar y el nivel de certeza requerido.
Por lo tanto, la planificación de nuestro estudio siempre incluye la planificación del tamaño de la muestra como primer paso. Todo el concepto del estudio se basa en esto. La planificación posterior (p. ej., ¿cuántos centros de estudio se necesitan?, ¿cuánto tiempo tomará el reclutamiento?, etc.) puede basarse en esta base.
Nos gustaría aprovechar esta oportunidad para agradecer a nuestro socio Novustat por la contribución invitada, ya que creemos que este tema a menudo se subestima.
Sobre el autor: «El Dr. Robert Grünwald trabaja por cuenta propia desde hace seis años en la consultora estadística Novustat y, junto con su equipo, asesora principalmente a clientes de los sectores farmacéutico, de tecnología médica e industrial en todas las cuestiones relacionadas con el análisis estadístico»
Consultoría estadística Novustat
8. Perspectiva
En una de las próximas publicaciones del blog, volveremos a tratar el tema de los "tipos de estudios" y analizaremos más de cerca el estudio de aprobación según el Artículo 62 del MDR.
9. Cómo podemos ayudarle
En medXteam aclaramos si y en caso afirmativo, qué ensayo clínico debe realizarse, en qué condiciones y según qué requisitos durante la fase previa al estudio: en 3 pasos determinamos la estrategia correcta y rentable en relación con el ensayo clínico requerido. en su caso Recopilación de datos.
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[1] https://www.thieme.de/statics/dokumente/thieme/final/de/dokumente/zw_das-gesundheitswesen/gesu-suppl_klein.pdf