Comme décrit dans l'aperçu du premier article en octobre, la série de blogs de medXteam GmbH aborde désormais le premier type d'essais cliniques avec des dispositifs médicaux : la recherche fondamentale – autres essais cliniques (article 82 du MDR).

Autres essais cliniques avec des dispositifs médicaux

1. Introduction

La recherche fondamentale n'a pas débuté avec le règlement (UE) 2017/745 (règlement relatif aux dispositifs médicaux, RDM) ; bien au contraire. De manière générale, elle vise à étudier la faisabilité et à clarifier des questions fondamentales. L'objectif de la recherche fondamentale est donc le suivant :

• l'exploration des principes techniques fondamentaux
• la recherche sur les fondements médicaux
• l'intégration dans le développement de nouveaux produits

La plupart de ces activités se déroulent en laboratoire :

Figure 1 : Projet de recherche de faisabilité

Cependant, il y a toujours des questions auxquelles on ne peut répondre que par des tests/études sur des êtres humains.

Ce cas n'était pas auparavant régi par la loi allemande sur les dispositifs médicaux (MPG). Cette loi ne traite que des essais cliniques de dispositifs médicaux, conformément aux articles 20 et suivants.

Le règlement MDR réglemente désormais cela dans l'article 82 avec les « autres investigations cliniques » , dont la mise en œuvre au niveau national en Allemagne est détaillée au chapitre 4, sous-section 2, sections 47 à 61 de la MPEUAnpG (loi d'adaptation de l'UE relative aux dispositifs médicaux).

2. Clarification des termes « dispositif médical » et « prototype »

Un dispositif médical est défini à l'article 2 du règlement MDR comme suit :

„« Dispositif médical » désigne un instrument, un appareil, un dispositif, un logiciel, un implant, un réactif, un matériau ou tout autre article qui, selon le fabricant, est destiné à être utilisé sur des êtres humains et est destiné, seul ou en combinaison, à remplir un ou plusieurs des objectifs médicaux spécifiques suivants :

• Diagnostic, prévention, surveillance, prédiction, pronostic, traitement ou soulagement des maladies,

• Diagnostic, suivi, traitement, soulagement ou indemnisation des blessures ou des handicaps,

• Examen, remplacement ou modification de l'anatomie ou d'un processus ou état physiologique ou pathologique,

• Obtention d'informations par l'examen in vitro de substances provenant du corps humain

• y compris les dons d'organes, de sang et de tissus

• des échantillons provenant du corps humain et dont l'effet principal recherché sur le corps humain n'est pas obtenu par des moyens pharmacologiques, immunologiques ou métaboliques, mais dont le mode d'action peut être soutenu par de tels moyens.“

Le critère fondamental permettant de définir un produit comme dispositif médical est sa destination. Conformément à l’article 2, paragraphe 12 du règlement (UE) 2017/798 (RGPD), il s’agit de « l’usage auquel le produit est destiné, conformément aux informations fournies par le fabricant sur l’étiquetage, dans la notice d’utilisation, la publicité ou les supports de vente, ainsi qu’aux informations recueillies lors de l’évaluation clinique ».

La finalité prévue doit être formulée par le fabricant dans la documentation technique et est essentielle pour déterminer si un produit est un simple produit ou un dispositif médical. Pour qu'un produit soit considéré comme un dispositif médical, il doit pouvoir remplir sa finalité prévue dans des conditions normales d'utilisation et répondre à la définition mentionnée ci-dessus.

Si la finalité prévue d'un produit ne correspond pas à la définition ci-dessus et ne fait référence à aucun des points mentionnés précédemment, il ne s'agit pas d'un dispositif médical. Dans ce cas, les exigences du règlement MDR relatives au développement et à la première utilisation ne s'appliquent pas.

Qu’est-ce qui constitue un dispositif médical et qu’est-ce qui n’en est pas un ? 

 

Tableau 1 : Différenciation entre dispositif médical et produit

Un produit désigné comme « prototype » ou « démonstrateur » est un dispositif médical en phase de développement très préliminaire.Il s'agit donc d'une première version d'essai d'un nouveau dispositif, d'une nouvelle procédure ou d'un nouveau concept n'ayant jamais fait l'objet d'essais cliniques. Par conséquent, on ne dispose d'aucune donnée concernant son bénéfice médical, sa facilité d'utilisation en pratique clinique courante, son protocole d'application/d'utilisation et les risques potentiels liés à son utilisation.

Une étude préliminaire avec un tel prototype/démonstrateur vise à recueillir une expérience initiale et fondamentale. Elle a également pour objectif de démontrer la faisabilité du nouveau concept/procédure et d'explorer les possibilités de développement en tant que dispositif médical. Les connaissances et l'expérience acquises serviront de base à tout développement ultérieur du prototype/démonstrateur en dispositif médical. Ce processus de développement, conforme au Règlement relatif aux dispositifs médicaux (RDM), peut impliquer de nombreuses modifications de la conception, des fonctionnalités, des fonctions techniques et de la configuration afin d'obtenir une facilité d'utilisation et des performances cliniques et techniques suffisantes. Seul un produit répondant aux normes de sécurité et de performances cliniques requises peut être commercialisé.

3. Essais cliniques chez l’humain – détermination du type d’étude approprié

3.1 Investigation clinique visant à démontrer la conformité des produits (article 62 du RGPD) ou autre investigation clinique (article 82 du RGPD)

Pour distinguer entre une investigation clinique (étude d’enregistrement) au sens de l’article 62 du RDM et une étude de faisabilité (autre investigation clinique), il convient de présenter au préalable les objectifs des exigences réglementaires dans le cadre du RDM :

„Fondé sur un haut niveau de protection de la santé des patients et des utilisateurs, ce règlement vise à garantir le bon fonctionnement du marché intérieur des dispositifs médicaux, en tenant compte des petites et moyennes entreprises (PME) opérant dans ce secteur. Il établit par ailleurs des normes élevées en matière de qualité et de sécurité des dispositifs médicaux, afin de répondre aux préoccupations générales relatives à la sécurité de ces produits.“

Dans ce contexte, la détermination de la sécurité et des performances d'un dispositif médical est fondamentale et constitue une condition préalable à sa mise sur le marché. La mise sur le marché « désigne la première mise à disposition d'un produit, à l'exception des produits expérimentaux, sur le marché de l'Union… » (article 2, paragraphe 28 du règlement relatif aux dispositifs médicaux). La seule exception concerne la fourniture du dispositif médical aux fins d'une investigation clinique.

Pour être mis sur le marché, un dispositif médical doit porter le marquage CE. Ce marquage atteste que le dispositif est conforme aux exigences légales et que, lors de l'évaluation de sa conformité, sa sécurité et ses performances ont été démontrées conformément à son usage prévu dans des conditions cliniques courantes. Cette démonstration est effectuée par le fabricant et constitue la procédure d'évaluation de la conformité. Celle-ci implique une évaluation clinique des données cliniques, qui portent sur la sécurité et les performances du produit. Contrairement à la législation pharmaceutique, ces données peuvent également être obtenues à partir de la littérature scientifique. La condition préalable est la disponibilité de données correspondantes pour des produits similaires et la possibilité de démontrer la similarité avec le dispositif médical du fabricant. Cette approche est également connue sous le nom de voie bibliographique.

Si cela s'avère impossible, les données de performance et de sécurité doivent être générées par le fabricant lui-même dans le cadre d'une investigation clinique – auparavant l'investigation MPG (article 20 MPG) ou l'investigation clinique visant à démontrer la conformité des produits (article 62 du règlement relatif aux dispositifs médicaux). Une étude MPG est menée conformément au « Règlement relatif à la conduite des investigations cliniques avec des dispositifs médicaux » (MPKPV), qui, selon l'article 1, paragraphe 1, dudit règlement, doit toujours être appliqué lors de la réalisation d'investigations cliniques conformément à la MPG, dont les résultats sont destinés à la mise en œuvre d'une procédure d'évaluation de la conformité au règlement relatif aux dispositifs médicaux (MPV). Après l'entrée en vigueur du règlement relatif aux dispositifs médicaux, ce règlement sera remplacé par le règlement (UE) 2017/745 du Parlement européen et du Conseil (règlement relatif aux dispositifs médicaux), et la MPG sera remplacée par la loi d'adaptation de l'UE relative aux dispositifs médicaux (MPEUAnpG). Les investigations cliniques (article 62 du RGPD) et les autres investigations cliniques (article 82 du RGPD) sont ensuite planifiées et réalisées conformément aux exigences du RGPD et aux dispositions nationales complémentaires de la directive européenne sur les dispositifs médicaux (MPEUAnpG). La performance et la sécurité du dispositif médical sont également primordiales dans les investigations cliniques menées au titre de l'article 62 du RGPD

L’expression « essai clinique » désigne une investigation systématique impliquant un ou plusieurs participants humains et menée dans le but d’évaluer la sécurité ou la performance d’un produit

Si l’objectif d’un projet de recherche et de son application clinique associée n’est pas d’évaluer la performance et la sécurité d’un produit dans le cadre d’une procédure d’évaluation de la conformité conformément à la loi en vigueur relative aux dispositifs médicaux (en lien avec l’ordonnance relative aux essais cliniques de dispositifs médicaux) et au règlement relatif aux dispositifs médicaux (RDM), mais plutôt d’étudier les principes médico-techniques fondamentaux susceptibles d’être ultérieurement intégrés au développement de nouveaux dispositifs médicaux (test d’un prototype), alors il ne s’agit pas d’une « investigation clinique » au sens de la réglementation. Si la loi relative aux dispositifs médicaux et l’ordonnance relative aux dispositifs médicaux ne définissent pas précisément cette distinction, les articles 62 et 82 du RDM, publiés depuis mai 2017, apportent des précisions à ce sujet

Article 62 : Exigences générales relatives aux investigations cliniques réalisées pour démontrer la conformité des produits

1. établir et vérifier qu’un produit est conçu, fabriqué et emballé de manière à ce que, dans des conditions normales d’utilisation, il soit adapté à une ou plusieurs des fins spécifiques énumérées à l’article 2, point 1, et qu’il remplisse lafonction prévue telle que spécifiée ;
2. déterminer et vérifier le bénéfice clinique d'un produit tel qu'il est revendiqué par son fabricant ;
3. établir et vérifier l’ innocuité clinique du produit et déterminer tout effet secondaire indésirable du produit pouvant survenir dans des conditions normales d’utilisation, et évaluer si ceux-ci représentent des risques acceptables par rapport aux avantages offerts par le produit.

Tableau 2 : Objectifs et calendrier des essais cliniques visant à démontrer la conformité du produit

Article 82 : Exigences relatives aux autres essais cliniques (recherche fondamentale, études de faisabilité in vivo, …)

1. Les essais cliniques qui ne sont pas réalisés à l’une des fins visées à l’article 62(1)doivent être conformes aux dispositions de l’article 62(2) et (3), (4)(b), (c), (d), (f), (h) et (l) et (6).
2. Afin de protéger les droits, la sécurité, la dignité et le bien-être des participants aux essais et d’assurer le respect des principes scientifiques et éthiques dans les essais cliniques non menés à l’une des fins visées à l’article 62(1), chaque État membre concerné fixe des exigences supplémentaires appropriées pour ces essais.

Et le MPEUAnpG, qui entre en vigueur avec le MDR, fournit également une définition pour d'autres investigations cliniques au titre du § 3, phrase 4 Définitions :

"[...] un essai clinique qui

1. pas partie d'un processus systématique et planifié de développement ou de suivi des produits par un fabricant actuel ou futur,

2. non réalisée dans le but de démontrer la conformité d'un produit aux exigences du règlement (UE) 2017/745,

3. sert à répondre à des questions scientifiques ou autres et

4. en dehors d’un plan de développement clinique tel que défini à l’annexe XIV, partie A, point 1, lettre a, du règlement (UE) 2017/745."

Tableau 3 : Autres essais cliniques

Ainsi, le format d'étude approprié découle clairement de l'objectif de l'essai clinique et du stade de développement du produit à utiliser.

Par conséquent, si des données de sécurité et de performance doivent être collectées aux fins d’évaluation de la conformité d’un prototype existant (c’est-à-dire que le produit doit également être dans un état de maturité suffisamment avancé), le cadre juridique MPG/MDR s’applique et une investigation clinique doit être réalisée conformément à l’article 62 du MPKPV/MDR.

Si le produit est encore au stade de la recherche préliminaire, sous forme de pré-prototype, et qu'il est nécessaire de démontrer la fonctionnalité et la pertinence du concept sous-jacent, et donc de fournir des preuves initiales de l'efficacité de la nouvelle procédure ainsi que de vérifier la faisabilité d'une éventuelle étude clinique ultérieure, il ne s'agit pas, par essence, d'une étude de dispositif médical (article 62 du RDMT), et l'application clinique n'est pas non plus réalisée conformément à l'Ordonnance relative aux essais cliniques des dispositifs médicaux (MPKPV). Les exigences applicables sont décrites dans le chapitre suivant : « Réalisation d'une étude de faisabilité ».

D'autres investigations cliniques sont réglementées à l'article 82 du MDR et au chapitre 4, sous-section 2, sections 47 à 61 de la MPEUAnpG (loi d'adaptation de l'UE relative aux dispositifs médicaux).

3.2 Calendrier de tout autre essai clinique

D'autres investigations cliniques sont systématiquement menées lorsque l'objectif n'est pas d'évaluer les performances et la sécurité du dispositif médical, mais de répondre à des questions scientifiques ou autres. Ces investigations peuvent intervenir à n'importe quel stade du cycle de vie du produit, même avant sa commercialisation (par exemple, prototype, démonstrateur). Il est donc tout à fait possible qued'autres investigations cliniques soient menées dans le cadre de la finalité prévue par le marquage CE.Par conséquent, si l'investigation porte sur les performances, la sécurité et/ou le bénéfice, il s'agirait d'une étude PMCF ou d'une investigation clinique pour les produits portant le marquage CE, conformément à l'article 74 du règlement relatif aux dispositifs médicaux (RDM).

3.3 Réaliser une étude de faisabilité

D'autres essais cliniques sont intégrés au processus d'acquisition d'expérience par le biais de diverses procédures visant à approfondir les connaissances et à perfectionner des méthodes spécifiques. Au tout début de ces développements, il y a l'idée, dont la faisabilité doit d'abord être testée, généralement sur des modèles animaux (études in vivo). Lors d'une de ces phases de test, des améliorations et des adaptations initiales de l'idée originale sont mises en œuvre, puis testées à nouveau sur le modèle animal. Ainsi, la phase de concrétisation de l'idée peut comprendre plusieurs cycles. Le passage à une étude de faisabilité intervient lorsqu'il est démontré que l'idée contribue à une amélioration des soins médicaux (Kohnen, 2011).

Figure 2 : Acquisition des connaissances dans la science empirique de la médecine. (Kohnen, 2011)

L'objectif d'un tel essai clinique chez l'homme est de fournir une première preuve de l'efficacité d'une procédure et de vérifier la faisabilité d'une éventuelle étude d'intervention clinique ultérieure.

Alors que ces autres essais cliniques n'étaient pas pris en compte dans les MPG, le MDR en fournit désormais une définition claire à l'article 82 (voir ci-dessus) et énonce des exigences sans ambiguïté pour cette forme d'essai clinique :

La mise en service d'un produit n'échappe pas au contrôle légal, mais est soumise à des contrôles de sécurité approfondis (sécurité technique, électrique et biologique, et conformité aux normes), aux « exigences essentielles » (Annexe I de la directive relative aux dispositifs médicaux) ou aux « exigences essentielles de sécurité et de performance » (Annexe I du règlement relatif aux dispositifs médicaux), qui doivent être vérifiées par des tiers indépendants. De plus, une analyse complète des risques et une évaluation éthique du rapport bénéfice-risque doivent être fournies.

Cela découle également de l'article 82 du règlement MDR, en référence à l'article 62, paragraphe 4, lettre l :

„(4) Un essai clinique mené conformément au paragraphe 1 ne peut être réalisé que si toutes les conditions suivantes sont remplies : […]

l) Le ou les produits expérimentaux concernés sont conformes aux exigences essentielles de sécurité et de performance énoncées à l’annexe I, à l’exception des points faisant l’objet de l’étude clinique ; concernant ces points, toutes les précautions nécessaires ont été prises pour protéger la santé et la sécurité des participants à l’essai. Cela comprend, le cas échéant, des contrôles de sécurité technique et biologique et une évaluation préclinique, ainsi que des dispositions relatives à la sécurité au travail et à la prévention des accidents, en tenant compte des connaissances les plus récentes.“

Étant donné que les autres essais cliniques sont des projets de recherche relevant de la recherche médicale fondamentale sur l'être humain, les réglementations et directives juridiques générales applicables à la recherche médicale s'appliquent également. Ceci est valable pour tous les essais cliniques, quelle que soit la période à laquelle ils sont menés. Diverses exigences doivent être prises en compte afin de protéger les patients, les utilisateurs et les tiers. Celles-ci incluent :

• Déclaration d'Helsinki dans sa version actuelle.

Cela garantit le respect des normes éthiques de la recherche médicale impliquant des sujets humains. Une attention particulière doit être portée aux points suivants du projet :

1. Obtention du consentement éclairé des patients
2. Protection des patients incapables de donner leur consentement
3. Le bien-être du « sujet d'expérience » prime sur les intérêts de la science
4. L’obtention d’un avis favorable du comité d’éthique compétent. Cette exigence figurait à l’article 82 du règlement relatif aux dispositifs médicaux (MDR) comme suit :

„Les essais cliniques qui ne sont pas réalisés à l’une des fins visées à l’article 62(1) doivent être conformes aux dispositions de l’article 62(2) et (3), (4)(b), (c), (d), (f), (h) et (l) et (6)

Cela signifie notamment :

Article 62, paragraphe 3

„Les essais cliniques sont conçus et menés de manière à garantir la protection des droits, de la sécurité, de la dignité et du bien-être des participants, ce qui prime sur tous les autres intérêts, et à garantir que les données cliniques obtenues soient scientifiquement solides, fiables et robustes.

Les essais cliniques sont soumis à un examen scientifique et éthique. Cet examen est réalisé par un comité d’éthique conformément à la législation nationale. Les États membres veillent à ce que les procédures d’examen par les comités d’éthique soient compatibles avec les procédures prévues par le présent règlement pour l’évaluation des demandes d’autorisation d’essais cliniques. Au moins une personne non spécialisée participe à cet examen éthique.“

Article 62, paragraphe 4

„Un essai clinique mené conformément au paragraphe 1 ne peut être réalisé que si toutes les conditions suivantes sont remplies : […]

b) un comité d’éthique établi en vertu du droit national n’a pas émis d’avis défavorable concernant l’essai clinique, lequel avis est valable en vertu du droit national de l’État membre concerné pour l’ensemble de son territoire ;

c) le promoteur ou son représentant légal ou une personne-ressource visée au paragraphe 2 est établi dans l’Union ;

d) Les groupes de population vulnérables et les candidats aux examens doivent être protégés de manière adéquate conformément aux articles 64 à 68 ;

(f) le candidat ou — si le candidat est incapable de donner un consentement éclairé — son représentant légal a donné un consentement éclairé conformément à l’article 63 ;

h) le droit du candidat à l’intégrité physique et mentale, à la vie privée et à la protection de ses données personnelles conformément à la directive 95/46/CE reste protégé.“

En outre, conformément à l’article 48 de la MPEUAnpG, les documents conformément à l’annexe XV, chapitre II du MDR doivent être préparés et soumis au comité d’éthique.

La sous-section 2 avec les §§ 47 et suivants du MPEUAnpG est consacrée au sujet des autres essais cliniques (exigences, procédures au comité d'éthique, etc.) et fournit des réglementations nationales claires sur ce sujet.

De plus, il est recommandé d'envisager l'application de la norme ISO 14155 pour la conduite normalisée des études impliquant des dispositifs médicaux. Bien que cette norme soit axée sur les essais cliniques de dispositifs médicaux et ne corresponde donc pas à l'objectif d'une étude de faisabilité, une grande partie de son contenu reste pertinente. Les principes éthiques y occupent une place prépondérante, et le chapitre 4 est consacré aux « Considérations éthiques ». La protection de la sécurité et du bien-être des participants à l'étude étant essentielle conformément à la Déclaration d'Helsinki (assurance des participants, soins de santé complémentaires), la norme fournit des orientations précieuses à cet égard.

Par ailleurs, l’évaluation du rapport bénéfice-risque et la justification d’un essai clinique sont essentielles. Conformément au règlement MDR et à la directive MPEUAnpG, les exigences éthiques et de sécurité sont contraignantes.

À cette fin, la norme ISO 14155 assimile les termes « essai clinique » et « étude clinique » à « investigation clinique ». Pour justifier une investigation clinique au titre de la loi relative aux dispositifs médicaux (MPG), une présentation objective des données publiées et non publiées, ainsi qu'une analyse détaillée des risques et une évaluation du rapport bénéfice-risque, doivent être réalisées. La justification d'une investigation clinique est consignée dans le protocole d'étude et sert de critère d'évaluation au comité d'éthique lors de son examen en vue de son approbation. Ceci s'applique également aux autres investigations cliniques, bien que dans ces cas, compte tenu de la phase préliminaire et du manque d'expérience clinique, seule une évaluation du rapport bénéfice-risque relative au projet de recherche puisse être prise en compte.

4. Perspectives

La série d'articles de blog sur les types d'essais cliniques sera interrompue en décembre par notre « Numéro spécial Noël ». Ce numéro spécial a pour but de vous fournir des informations complètes sur les changements importants apportés aux essais cliniques par le règlement MDR cette année, afin que vous soyez prêts pour 2021.

Ce qui rend notre campagne si particulière, c'est que les contributions augmentent jusqu'à Noël. De nouvelles sections, avec des modifications supplémentaires, sont ajoutées chaque semaine.

Le sujet des études DiGA de nouveau abordé en janvier.

5. Comment nous pouvons vous aider

Chez medXteam, nous clarifions si et si oui quel essai clinique doit être réalisé dans quelles conditions et selon quelles exigences pendant la phase préalable à l'étude : En 3 étapes, nous déterminons la stratégie correcte et rentable par rapport à l'essai clinique requis. dans votre cas Collecte de données.

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Vous pouvez obtenir une première consultation gratuite ici : première consultation gratuite