Mots-clés : Planification de la taille de l’échantillon, étude clinique, essai clinique

Mots-clés secondaires : Taille de l’échantillon, calcul du nombre de cas

1. Introduction

Le calcul de la taille de l'échantillon est crucial dans la planification d'un essai clinique. Il détermine le nombre de participants nécessaires pour mettre en évidence un effet significatif et, par conséquent, le succès ou l'échec de l'étude. Quels sont les éléments à prendre en compte dans ce processus ?

Pour démontrer l'efficacité d'un essai clinique, comme une étude PMCF ou une étude d'enregistrement, des hypothèses sont testées par rapport à un critère d'évaluation principal. Une hypothèse à tester (dite hypothèse alternative) pourrait être, par exemple, la supériorité d'un produit par rapport à un traitement standard. La confirmation ou l'infirmation d'une hypothèse est évaluée à partir des données recueillies, et les résultats sont ensuite extrapolés à l'ensemble de la population, c'est-à-dire à l'ensemble du groupe cible. Pour que cette extrapolation soit pertinente, un nombre suffisant de données observationnelles issues du groupe cible doit être disponible. Si le nombre d'observations est insuffisant, les effets réels du traitement ne peuvent être démontrés et l'étude échoue. Par ailleurs, un échantillon de grande taille engendre des coûts élevés, est difficilement justifiable sur le plan éthique, mobilise des ressources et allonge la durée de l'étude.

Le calcul de la taille de l'échantillon détermine le nombre minimal de patients ou de participants à l'étude à inclure pour mettre en évidence un effet réel. Plusieurs considérations préliminaires sont essentielles à cet égard.

2. Raisons de la planification des numéros de dossier

L'objectif de tout essai clinique confirmatoire est de prouver statistiquement une hypothèse. Si la taille de l'échantillon est trop petite, il est impossible de démontrer une différence réelle entre deux groupes de traitement. Il en résulte un test statistique non significatif, même si des effets existent bel et bien.

En revanche, la collecte de données est très chronophage, mobilise des ressources humaines et engendre des coûts pour chaque patient supplémentaire inclus. De plus, le recrutement d'un trop grand nombre de patients peut conduire à la détection d'effets même minimes et médicalement non pertinents.

Un plan de taille d'échantillon pour un essai clinique garantit ainsi que

1. Un effet présent dans le groupe cible est détecté par le test statistique, c'est-à-dire que le test donne un résultat significatif
2. Si le test statistique ne montre pas de résultat significatif, une taille d'échantillon suffisante garantit qu'il n'y a pas non plus d'effet dans le groupe cible (population) avec un degré de certitude suffisamment élevé.

La planification de la taille de l'échantillon lors de la phase de planification des essais cliniques est une obligation légale et fait l'objet d'un examen par le comité d'éthique. Le calcul de la taille de l'échantillon est une étape essentielle tant du protocole de l'essai clinique que du plan d'analyse statistique.

Pour les études prospectives, la planification de la taille de l'échantillon avant le début de l'étude est essentielle, mais même dans les études pilotes ou rétrospectives, il convient de réfléchir à l'avance à la taille minimale de l'échantillon.

Aspects de la planification des numéros de cas

Les médecins, les investigateurs principaux, les statisticiens et les CRO collaborent étroitement à la planification de la taille de l'échantillon. Le point de départ est toujours le critère d'évaluation principal et l'hypothèse à tester dans l'essai clinique.

3. Sélection des tests statistiques

Le type de question de recherche est crucial pour le choix du test statistique approprié. Différentes procédures de test sont nécessaires selon que l'objectif est de démontrer la supériorité ou l'équivalence d'un traitement. Le niveau de mesure de la variable de résultat principale est également déterminant. On utilise des méthodes différentes pour les variables nominales (oui/non, succès/échec), les variables ordinales (par exemple, l'échelle de Likert) ou les variables continues (par exemple, l'échelle visuelle analogique (EVA), les scores totaux, etc.).

3.1 Taille de l'effet

La taille de l'effet indique la différence pertinente à détecter. Différentes mesures sont utilisées selon la procédure de test employée. Pour les variables continues, la taille de l'effet la plus connue est le d de Cohen, qui exprime la différence entre deux groupes indépendants relativement à leur variance conjointe.

Pour les critères d'évaluation catégoriels, on utilise la taille de l'effet W, qui est calculée comme la racine carrée de la différence relative des proportions.

Selon Cohen (1988), les règles empiriques suivantes s'appliquent approximativement :

Taille de l'effet ≈ 0,2 : effet faible

Taille de l'effet ≈ 0,5 : effet moyen

Taille de l'effet ≈ 0,8 : effet important

La détermination de l'ampleur de l'effet exige des informations préliminaires aussi précises que possible, issues de la littérature ou de nos propres études pilotes. La différence cliniquement et pratiquement pertinente qui peut être démontrée est également prise en compte. Une réduction moyenne de la pression artérielle de quelques mmHg seulement, soit une très faible ampleur d'effet, peut être statistiquement prouvée avec un échantillon suffisamment important, mais elle est pratiquement sans conséquence pour les patients comme pour les médecins.

3.2 Niveau de signification du test statistique

Le seuil de signification α doit être défini à l'avance et consigné dans le protocole d'étude et le plan d'analyse statistique (PAS). Ce seuil indique la probabilité d'obtenir un résultat statistiquement significatif en l'absence d'effet réel dans le groupe cible. On distingue également les tests unilatéraux et bilatéraux. Les tests unilatéraux examinent les hypothèses de supériorité. Les tests bilatéraux, qui comparent les effets de deux traitements, sont plus fréquents. Un seuil de signification de α = 5 % est désormais établi, tandis que α = 2,5 % est souvent utilisé pour les tests unilatéraux.

3.3 Puissance ou force

Lors de la phase de planification, la puissance de l'étude est également déterminée. Celle-ci correspond à la probabilité qu'un test statistique détecte la différence réelle, c'est-à-dire qu'il produise une valeur p significative. La puissance d'une étude doit donc être aussi élevée que possible. Des valeurs comprises entre 80 % et 90 % sont courantes. Plus la puissance d'une étude est élevée, plus la taille de l'échantillon nécessaire est importante.

4. Exemple tiré de notre cabinet de conseil NOVUSSTAT

Dans le cadre d'un essai clinique, l'amélioration de la qualité de vie, mesurée par le score de l'échelle « Fonctionnement physique » du questionnaire SF-36, sera démontrée après trois mois de traitement. L'échelle varie de 0 à 100 points. Cet instrument de mesure est bien documenté et validé, et de nombreuses publications l'utilisent. Le tableau de référence de l'Enquête nationale allemande sur la santé^[1]indique que les personnes en bonne santé âgées de 40 à 70 ans ont un score moyen de 80 à 90, avec un écart-type d'environ 20 points. Pour la population étudiée, ce niveau de fonctionnement physique initial (avant le traitement) devrait être de 50 points (écart-type de 25 points), comme l'ont montré les résultats d'une étude pilote. Après trois mois de traitement, l'objectif est d'obtenir une amélioration du fonctionnement physique de 30 points, afin que le niveau fonctionnel moyen après le traitement corresponde à celui des personnes en bonne santé du même âge. Une faible corrélation de 0,2 est attendue (et confirmée par les données de l'étude pilote) entre la première mesure avant le traitement et la deuxième mesure après 3 mois de traitement, en raison de l'intervalle de temps.

Si vous entrez ces valeurs dans G*Power, un logiciel de calcul de la taille de l'échantillon, vous obtenez le résultat suivant :

Figure 1. Calcul de la taille de l'effet

D’après les informations fournies et les données antérieures, on obtient une taille d’effet de 0,949, soit environ 1. Cette information est maintenant nécessaire pour calculer la taille minimale de l’échantillon requise afin de détecter un effet de d = 0,949.

Pour une variable suivant une loi normale, un test t bilatéral pour échantillons appariés permet de confirmer le résultat. Avec un seuil de signification de 5 % et une puissance de 90 %, au moins 14 observations sont nécessaires (voir figure 2).

Fig. 2 Calcul de la taille de l'échantillon pour un test t apparié bilatéral.

En tenant compte d'un taux d'abandon de 10 %, il faut recruter au moins 1,1 * 14 = 15,4, soit 16 patients.

Dans une analyse de sensibilité ultérieure, nous examinons la sensibilité de la taille de l'échantillon aux écarts par rapport aux hypothèses. Ceci peut être réalisé en faisant varier la taille de l'effet dans des limites raisonnables, ou en utilisant une méthode non paramétrique pour déterminer la taille de l'échantillon. Une réduction de la puissance statistique diminue la taille de l'échantillon requise.

Une analyse de sensibilité graphique peut être vue dans la figure 3.

Figure 3. Analyse de sensibilité : Taille de l’échantillon en fonction de la taille de l’effet et de la puissance de l’étude

5. Sources/Littérature

• Planification de la taille de l'échantillon dans les essais cliniques
• Chow S, Shao J, Wang H. 2008. Calculs de la taille de l'échantillon dans la recherche clinique. 2e éd. Série de biostatistique Chapman & Hall/CRC.
• Bock J., Détermination de la taille de l'échantillon pour les expériences biologiques et les essais cliniques contrôlés. Oldenbourg 1998

6. Ce que nous pouvons faire pour vous

Avant le début d'un essai clinique, la planification de la taille de l'échantillon est une étape cruciale de la préparation. Le calcul de cette taille garantit la mise en évidence de l'effet réel. Une planification rigoureuse assure que la taille de l'échantillon reste aussi réduite que possible. Cette planification est adaptée à chaque essai, en tenant compte du plan d'étude, du critère d'évaluation principal, de l'hypothèse testée et du niveau de certitude requis. 

Par conséquent, la planification de notre étude inclut systématiquement, en première étape, le calcul de la taille de l'échantillon. L'ensemble du concept de l'étude repose sur ce principe. Les étapes suivantes (nombre de centres d'étude nécessaires, durée du recrutement, etc.) peuvent ensuite s'appuyer sur ces bases.

Nous souhaitons profiter de cette occasion pour remercier notre partenaire Novustat pour sa contribution, car nous pensons que ce sujet est souvent sous-estimé.

À propos de l'auteur : « Le Dr Robert Grünwald travaille à son compte depuis 6 ans avec le cabinet de conseil en statistiques Novustat et, avec son équipe, conseille principalement des clients des secteurs pharmaceutique, des technologies médicales et industriel sur toutes les questions relatives aux analyses statistiques. »

Cabinet de conseil en statistiques Novustat

8. Perspectives

Dans un prochain article de blog, nous reviendrons sur le sujet des « types d'études » et examinerons de plus près l'étude d'approbation conformément à l'article 62 du MDR.

9. Comment nous pouvons vous aider

Chez medXteam, nous clarifions si et si oui quel essai clinique doit être réalisé dans quelles conditions et selon quelles exigences pendant la phase préalable à l'étude : En 3 étapes, nous déterminons la stratégie correcte et rentable par rapport à l'essai clinique requis. dans votre cas Collecte de données.

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[1] https://www.thieme.de/statics/dokumente/thieme/final/de/dokumente/zw_das-gesundheitswesen/gesu-suppl_klein.pdf