Recherche clinique dans la zone buccale et maxillo-faciale

Chez medXteam, les données cliniques sont au cœur de notre activité. En tant qu'organisme de recherche sous contrat (CRO), nous réalisons des essais cliniques avec des dispositifs médicaux conformément au règlement MDR et à la norme ISO 14155, et proposons également toutes les autres options et modalités de collecte de données. Nous nous intéressons ici aux essais cliniques dans le domaine dentaire. Ce sujet étant vaste, nous l'avons divisé en deux parties. La première partie porte spécifiquement sur les types d'études, leur conception et les critères d'évaluation particuliers pour les dispositifs médicaux utilisés dans les études dentaires.  

Abréviations

Règlement sur les dispositifs médicaux MDR ; Règlement UE 2017/745

Réglementations sous-jacentes

Règlement (UE) 2017/745 (RDM)
Loi de mise en œuvre relative aux dispositifs médicaux (MPDG)

Sources

www.ebm-netzwerk.de : consulté le 26 août 2024 à 7 h 49

BA Just, H Rudolph, R Muche : « Essais cliniques en dentisterie – ce qui se cache derrière eux ». ZWR – Das Deutsche Zahnärzteblatt 2012 ; 121(10) : 478-486. DOI : 10.1055/s-0032-1330863

WV Giannobile, NP Lang, MS Tonetti, eds. : « Recommandations ostéologiques pour la régénération orale et maxillo-faciale : recherche clinique ». Quintessence Publishing, 2014.

1. Introduction

La recherche clinique dans la région buccale et maxillo-faciale ne diffère pas, dans ses principes fondamentaux, de la recherche biomédicale menée dans d'autres parties du corps humain.

Les études cliniques dentaires peuvent également être globalement catégorisées en études expérimentales et épidémiologiques, prospectives et rétrospectives en fonction de leur méthodologie (voir également nos précédents articles de blog).

2.Études dentaires Studien

2.1 Études expérimentales

Dans une étude expérimentale, une expérience (ou une thérapie) est répétée, le nombre et le processus de sélection des sujets (participants, patients), ainsi que le type et l'étendue des informations à recueillir, étant déterminés avant le début de l'étude. L'objectif d'une étude expérimentale est généralement de démontrer des relations causales. Dans une étude épidémiologique (étude observationnelle), l'observation est réalisée de manière répétée sans intervention dans le processus ; ce type d'étude peut également être rétrospectif. L'objectif d'une étude épidémiologique est généralement d'identifier et d'évaluer les corrélations.

Toutefois, le modèle d'étude suivant est spécifique à la dentisterie et jouit d'une grande popularité pour plusieurs raisons :

Conception à bouche fendue

Le protocole « bouche divisée » est une méthode d'étude en dentisterie où un même participant reçoit deux traitements différents, voire plus, dans différentes zones de la cavité buccale. L'attribution des zones de traitement est généralement aléatoire. Ce protocole spécifique élimine les différences interindividuelles. Chaque patient sert simultanément de groupe test et de groupe contrôle. Contrairement aux protocoles comparant différents patients, le protocole « bouche divisée » améliore la comparabilité des différents traitements, permettant potentiellement de réduire la taille de l'échantillon. Cependant, les données obtenues étant « liées », des tests statistiques spécifiques sont nécessaires.

2.2 Validité des données 

La validité des études dentaires obéit aux principes de toutes les études cliniques : il s’agit d’une mesure qualitative de la validité d’un résultat de recherche, et non d’une mesure mathématique comme la fiabilité. On distingue ici aussi la validité interne et la validité externe. La validité interne se réfère à l’interprétation univoque des résultats et est influencée par des erreurs systématiques (biais), telles que des erreurs dans la conception de l’étude, son exécution, la collecte des données ou encore des erreurs dans l’évaluation et l’analyse des résultats.

2.3 Preuves

Pour la classification en classes de preuves, la randomisation, la planification de la taille de l'échantillon et l'évaluation statistique, les mêmes règles s'appliquent aux études cliniques dans la région orale et maxillo-faciale qu'aux autres études cliniques.

2.4 Bonnes pratiques cliniques

Les BPC, ou Bonnes Pratiques Cliniques, désignent les normes et règles de qualité éthiques et scientifiques reconnues internationalement pour la conduite des essais cliniques sur l'être humain. Le respect des BPC garantit la protection et le consentement éclairé des participants à l'étude (aspect éthique) ainsi que la collecte de données fiables et valides. Naturellement, les essais cliniques en odontologie relèvent également des Bonnes Pratiques Cliniques.

2,5 zones

La dentisterie est un domaine où de nombreux dispositifs médicaux sont utilisés. Citons par exemple les fraises pour l'élimination des lésions carieuses, les matériaux de restauration, les aligneurs orthodontiques et les implants. C'est pourquoi le règlement MDR et la norme ISO 14155 encadrent l'approche réglementaire et la conduite des études cliniques.

La parodontologie et la chirurgie dento-alvéolaire constituent un domaine où de nombreuses études cliniques sont menées. Les sections suivantes se concentrent donc principalement sur ces deux champs de recherche.

3. Critères d'évaluation dans les essais cliniques

La recherche clinique repose sur la formulation d'une hypothèse cliniquement pertinente, susceptible d'être validée ou infirmée par des méthodes scientifiques. Cette méthode permet la définition, la mesure et l'analyse systématiques d'une question ciblée et cliniquement pertinente, afin d'obtenir une réponse exprimée sous forme de critères d'évaluation ou de résultats. Les résultats sont donc les conséquences ou les effets des interventions dans les essais cliniques, ainsi que les effets des processus biologiques étudiés dans les études observationnelles prospectives.

Un critère d'évaluation principal est le paramètre ou la variable mesuré(e) dans une étude interventionnelle ou observationnelle ; le résultat de cette mesure apporte la réponse à la question de recherche ou valide l'hypothèse testée. Ces critères d'évaluation peuvent être évalués par le patient ou le sujet de recherche lui-même (critères d'évaluation rapportés par le patient) ou par l'investigateur ou le clinicien concernant des aspects spécifiques de l'évolution de la maladie ou de la réponse au traitement (critères d'évaluation rapportés par l'investigateur). Les critères d'évaluation principaux sont également définis comme ceux qui ont un effet tangible sur le patient (par exemple, la perte d'une dent).

En méthodologie des études cliniques, les critères d'évaluation intermédiaires (ou critères de substitution) sont définis comme des critères non directement pertinents pour les patients, mais pouvant se substituer à des critères d'évaluation importants (par exemple, la réduction de la pression artérielle comme paramètre de substitution pour la prévention des AVC). Ces critères sont souvent des marqueurs physiologiques ou biochimiques, mesurables rapidement et facilement, et considérés comme ayant une valeur prédictive pour les événements cliniques ultérieurs. Pour conclure avec fiabilité sur l'efficacité d'un traitement, il est indispensable qu'il existe une relation de cause à effet étroite entre le paramètre de substitution et le critère d'évaluation principal. On s'attend donc à ce que les variations significatives mesurées du critère de substitution suite à l'intervention testée influencent également de manière significative le critère d'évaluation principal. Cette affirmation est controversée à bien des égards, notamment dans le cadre de l'étude et du traitement des maladies chroniques à étiologie multifactorielle, comme la parodontite, où l'évaluation d'un aspect de la maladie n'exclut pas un résultat différent par une autre voie ou l'influence d'autres facteurs de confusion non identifiés par le critère de substitution étudié.

Les résultats de la recherche clinique sont également classés en résultats « primaires » et « secondaires ». Les résultats primaires permettent de répondre à la question de recherche ou de valider l’hypothèse testée. Ils sont donc au cœur de l’analyse des données et servent à tirer les conclusions de l’étude. Il est également indispensable d’en tenir compte pour le calcul de la taille de l’échantillon. Idéalement, la recherche clinique devrait utiliser les résultats observés comme résultats primaires, mais comme mentionné précédemment, ces résultats sont généralement difficiles à évaluer dans les études interventionnelles ou observationnelles à court ou moyen terme.

Les critères d'évaluation secondaires correspondent généralement à des mesures de comportements ou de modes de vie qui influencent significativement le critère d'évaluation principal (par exemple, la consommation de tabac, le contrôle de la plaque dentaire). Leur évaluation est donc importante pour contrôler les facteurs pertinents susceptibles d'affecter la réponse étudiée à une intervention ou l'apparition ou la progression d'une maladie.

Les résultats peuvent être classés en deux catégories : « qualitatifs » et « quantitatifs ». Les résultats quantitatifs sont ceux qui peuvent être exprimés à l’aide de variables numériques continues, généralement soumises à des analyses statistiques paramétriques. Les résultats qualitatifs sont des représentations verbales ou catégorielles d’une variable non quantifiable et peuvent être classés en variables nominales (par exemple, le sexe) ou ordinales s’ils peuvent être exprimés par catégories (par exemple, l’indice de plaque). Avant d’être utilisée en recherche clinique, chaque variable, quantitative ou qualitative, doit faire l’objet d’une évaluation de sa validité et de sa fiabilité pour l’évaluation du critère de jugement principal, ainsi que de sa sensibilité et de sa spécificité pour représenter un critère de jugement réel.

Dans les études cliniques orales sur la régénération tissulaire, on utilise à la fois des critères d'évaluation réels et des critères d'évaluation de substitution pour évaluer l'efficacité des traitements, en fonction de la question de recherche.

Pour garantir la qualité d'un essai clinique, les critères d'évaluation doivent, bien entendu, être applicables à la grande majorité des patients et des maladies. De plus, ils doivent être clairement définis et faciles à valider. Enfin, une sensibilité et une spécificité élevées pour le diagnostic et le suivi de la progression de la maladie sont essentielles.

Nous présentons ci-dessous les critères d'évaluation et les résultats les plus fréquemment utilisés en parodontologie et en chirurgie buccale, en mettant l'accent sur la régénération tissulaire.

3.1 Critères d'évaluation en parodontologie

Les critères d'évaluation en recherche parodontale permettent de comprendre le processus pathologique et d'étudier l'efficacité des différentes interventions thérapeutiques. Pour étudier ce processus, il est essentiel de définir clairement le cas de la maladie parodontale étudiée (gingivite, parodontite chronique, parodontite agressive, etc.). Bien que diverses définitions existent dans la littérature, la classification internationale des maladies et affections parodontales de la Fédération européenne de parodontologie (2017) est la plus largement acceptée.

La parodontite chronique évolue généralement lentement et, en l'absence de mesures préventives ou thérapeutiques, son évolution naturelle conduit inévitablement au déchaussement et, à terme, à la perte des dents. Cette progression est toutefois habituellement lente, alternant périodes de perte d'attache parodontale et périodes de rémission, voire de régénération tissulaire. Ce processus dépend de nombreux facteurs (prédisposition génétique, mode de vie, facteurs de risque comportementaux, etc.) qui influencent les interactions entre l'hôte et les bactéries impliquées dans la pathogenèse de la destruction tissulaire.

Lors de l'examen des différentes approches de prévention et de traitement, l'efficacité des différentes mesures quant à leur influence sur le niveau d'attache parodontale est déterminée à l'aide de divers critères d'évaluation :

à travers

• la prévention de la perte d'attache et donc le maintien de la santé parodontale (prévention),
• l'interruption du processus pathologique destructeur et
• le maintien d'un parodonte sain mais réduit (traitement lié à la cause) ou
• par l’application de technologies régénératives visant à obtenir une nouvelle attache parodontale sur une surface radiculaire précédemment malade (thérapies régénératives).

En recherche parodontale, il existe deux véritables critères d'évaluation : l'un est la preuve histologique de la perte d'attache parodontale, et l'autre est la perte de dents, résultat final du processus pathologique.

L'histologie est la seule méthode disponible pour démontrer la régénération et la destruction parodontales. Cependant, cette technique est limitée à la recherche préclinique, car l'évaluation histologique nécessite l'extraction de la dent affectée en bloc, avec les tissus mous associés, pour la préparation histologique. Néanmoins, les résultats histologiques ont été historiquement utilisés dans les études évaluant les technologies de régénération. Pour démontrer l'étendue de la régénération, il est nécessaire d'identifier la formation de cément néoformé et l'attachement du tissu conjonctif, de la couronne jusqu'à l'extrémité apicale de la lésion radiculaire. Outre l'évaluation qualitative de la présence de cément néoformé et d'attachement du tissu conjonctif, l'analyse histométrique a été utilisée pour la détermination microscopique quantitative de l'attachement (cément néoformé, tissu conjonctif et épithélium). Une encoche réalisée lors de l'intervention chirurgicale à l'extrémité apicale de la perte d'attachement a servi de repère fixe. Cependant, pour des raisons éthiques évidentes, ces résultats histologiques ne peuvent être étudiés que dans le cadre d'études expérimentales ; l'évaluation des thérapies régénératives doit donc être réalisée dans le cadre d'études sur l'homme avec des résultats indirects.

Un autre critère d'évaluation pertinent est la perte de dents, car elle représente la fin définitive du processus pathologique et l'échec manifeste de toute étude d'intervention. Ce critère est rarement utilisé dans les essais cliniques, car cet événement est peu fréquent et survient sur une longue période. Cependant, son évaluation est cruciale dans les études de population à long terme et les études longitudinales évaluant l'efficacité à long terme des mesures préventives et thérapeutiques, car elle permet une évaluation précise de la survie des dents et des facteurs de risque influençant ce résultat.

3.2 Critères d'évaluation principaux de substitution en parodontologie

Comme mentionné précédemment, les principaux critères d'évaluation dans la recherche parodontale sont l'évaluation des niveaux d'attache clinique par sondage parodontal et des niveaux osseux par examens radiographiques.

3.2.1 Sondage parodontal

Le sondage parodontal est la méthode diagnostique non invasive la plus fréquemment utilisée pour évaluer la progression de la parodontite et le niveau d'attache parodontale. Il consiste généralement à insérer délicatement la sonde dans le sillon gingival et à mesurer la distance entre un point de référence fixe, la jonction amélo-cémentaire (JAC), et le point où la sonde s'arrête sous une pression spécifique (environ 25 g) (le fond du sillon ou de la poche). Cette mesure, appelée niveau d'attache clinique (NAC), n'est pas toujours facile à évaluer car la JAC n'est pas toujours facilement visible lorsqu'elle est située sous la marge gingivale. C'est pourquoi le niveau d'attache clinique est généralement déterminé conjointement avec la profondeur de sondage parodontal (PSP) et le niveau de récession gingivale (NRG). Les valeurs de PSP indiquent la distance entre la marge gingivale et le fond du sillon/de la poche, tandis que les valeurs de NRG indiquent la distance entre la marge gingivale et la JAC. La somme de la PSP et du NRG exprime le NAC. Cependant, en cas de gingivite saine, de parodontite débutante et d'autres affections, il n'y a pas de récession gingivale car la marge gingivale se situe généralement au niveau ou au-dessus de la jonction émail-cément, ce qui signifie que les valeurs de profondeur de poche parodontale (PPD) et d'attache clinique (CAL) sont similaires. Dans les études interventionnelles en parodontie, les trois mesures (CAL, PPD et récession gingivale [REC]) doivent être enregistrées avant et après le traitement afin d'évaluer les effets de la thérapie sur la progression de la maladie. Par conséquent, dans ces études, le critère d'évaluation principal doit être une augmentation de l'attache clinique et une réduction de la profondeur de poche parodontale.

Bien que le sondage parodontal soit la méthode d'évaluation la plus fréquemment utilisée en recherche parodontale, cette mesure présente de nombreuses sources d'erreur potentielles qu'il convient de minimiser dans les études cliniques. Sa validité et sa reproductibilité dépendent de l'inclinaison lors de la pénétration dans le sulcus, de la force d'insertion, de la capacité à lire correctement les mesures (généralement à 1 mm près) et de la précision de l'enregistrement des résultats. Plusieurs stratégies ont été recommandées pour réduire cette variabilité, telles que l'utilisation de sondes à force constante, de guides pour la sonde et de systèmes de lecture électroniques. De plus, afin de garantir la reproductibilité des mesures de sondage dans toute étude clinique, il est essentiel de réaliser des études d'étalonnage pour minimiser la variabilité entre les examinateurs. Idéalement, un seul examinateur étalonné devrait effectuer toutes les mesures. Si plusieurs examinateurs interviennent, il est d'autant plus crucial de réaliser des études d'étalonnage entre eux.

Auparavant, des mesures de sondage peropératoires étaient réalisées sur des lésions infra-alvéolaires traitées dans le cadre d'essais cliniques de régénération parodontale. Dans cette étude, les mesures initiales sont effectuées pendant l'intervention, une fois le défaut complètement débridé (nettoyé), et la distance entre la jonction amélo-cémentaire (JAC) et le point le plus profond du défaut est enregistrée. L'évaluation du résultat nécessite une réintervention chirurgicale pour mesurer cette distance (JAC - point le plus profond du défaut) après élévation du lambeau. Pour des raisons éthiques évidentes, ces réinterventions sont désormais rarement pratiquées, sauf si la seconde intervention chirurgicale est nécessaire pour retirer une membrane barrière non résorbable (par exemple, en PTFE expansé).

3.2.2 Radiographies du niveau osseux

L'utilisation de radiographies périapicales est la méthode la plus courante pour déterminer les variations de la position de l'os alvéolaire interdentaire par rapport à un point de référence fixe sur la dent (par exemple, la jonction amélo-cémentaire, JAC). À l'instar de la mesure de la hauteur capillaire alvéolaire (HCA), cette méthode fournit des informations importantes pour étudier la progression de la maladie parodontale (perte osseuse), la régénération parodontale (gain osseux) ou pour évaluer l'efficacité des traitements parodontaux visant simplement à stopper la progression de la maladie (stabilité osseuse). Pour déterminer ces variations du niveau osseux, il est nécessaire de comparer au moins deux radiographies réalisées à différents moments. Comme pour les mesures cliniques, les distances les plus fréquemment calculées sont la distance entre la JAC et le point de contact le plus profond entre la racine et l'os. Les données sont généralement exprimées en mesures linéaires de formation ou de résorption osseuse. Comme pour le sondage parodontal, la validité et la reproductibilité des évaluations radiographiques du niveau osseux sont sujettes à de nombreuses sources d'erreur.

Cela comprend :

• la projection radiographique,
• la position de la plaque ou du capteur,
• L'imagerie et le traitement des rayons X, ainsi que le
• La capacité de l'examinateur à interpréter les images.

En recherche clinique, il est donc important de maîtriser ces sources de variabilité en réalisant des radiographies périapicales avec une technique de parallélisation appropriée et en utilisant des porte-films sur mesure contenant des empreintes des surfaces occlusales du patient. Ceci garantit un angle radiographique reproductible sur l'ensemble de la série d'images. La plupart des systèmes de diagnostic radiographique actuels utilisent des images numérisées, permettant la correction d'image et des mesures linéaires directes par le logiciel, améliorant ainsi la reproductibilité de ces mesures. Idéalement, l'évaluation des variations du niveau osseux est effectuée électroniquement par analyse de soustraction numérique ; ceci requiert une technologie radiographique de très haute précision pour assurer une superposition d'images correcte.

L'évaluation des variations du niveau osseux peut également être réalisée directement dans les essais cliniques en mesurant la distance entre l'articulation de l'éminence centrale (AEC) et le contact osseux le plus profond avec la surface radiculaire (sondage osseux). Cette mesure doit être effectuée en peropératoire, puis lors d'une réintervention ultérieure après élévation du lambeau et débridement du défaut résiduel. Comme mentionné précédemment, ces réinterventions invasives sont déconseillées pour des raisons éthiques évidentes. L'utilisation d'empreintes d'étude du défaut pour évaluer les modifications tridimensionnelles de la lésion après l'intervention régénérative étudiée est également envisageable. Des empreintes peropératoires doivent être réalisées à la fois au moment de l'intervention après débridement des défauts et à la fin de la période d'étude (généralement un an). Ces empreintes doivent fournir des informations sur :

(i) Nombre de surfaces dentaires affectées ;

(ii) la profondeur des composantes à 1, 2 et 3 parois du défaut ; et

(iii) l'étendue du défaut, qui est estimée comme la largeur de l'angle et mesurée à 30 degrés près.

Ces points d'extrémité nécessitent également une procédure de réentrée et sont essentiels à prendre en compte pour les mêmes raisons que celles décrites ci-dessus.  

3.3 Critères d'évaluation secondaires

Dans le cadre d'essais cliniques en parodontologie, plusieurs critères d'évaluation secondaires, bien que n'évaluant pas nécessairement l'objectif principal de l'étude ni l'efficacité du traitement testé, influencent secondairement les résultats et doivent donc être pris en compte. Les critères secondaires les plus fréquemment utilisés sont l'accumulation de plaque et la gingivite. Ces deux mesures sont liées : l'une renseigne sur l'observance du patient aux mesures d'hygiène bucco-dentaire (accumulation de plaque), et l'autre sur le degré de contrôle de l'infection (gingivite), généralement évalué lors de la phase de traitement précédant la thérapie de régénération parodontale. L'accumulation de plaque peut être mesurée, par exemple, à l'aide du score de plaque dentaire complet (FMPS), qui évalue de manière dichotomique la présence de plaque visible sur 4 à 6 sites par dent (0 : absence de plaque visible au niveau de la marge gingivale ; 1 : présence de plaque visible au niveau de la marge gingivale). Ce score est exprimé proportionnellement, et une bonne observance du patient est considérée comme atteinte lorsque sa valeur est inférieure à 15 %. De même, l'inflammation gingivale peut être évaluée à l'aide du score de saignement buccal complet (FMBS), qui évalue la présence de saignement visible au sondage en 4 à 6 points par dent. Ce score est également exprimé en proportion, et un contrôle adéquat de l'infection est considéré comme atteint lorsque sa valeur est inférieure à 15 %.

Il existe d'autres indices pour évaluer l'accumulation de plaque et l'inflammation des poches parodontales (indice de plaque, indice gingival, etc.), mais ceux-ci sont principalement utilisés pour les thérapies visant à réduire la plaque et la gingivite, où ces indices deviennent le principal critère d'évaluation de l'étude, ce qui n'est clairement pas le cas dans les études régénératives.

Un autre facteur important est le tabagisme du patient. Idéalement, les participants à l'étude devraient être non-fumeurs ; si cela n'est pas possible, le tabagisme doit être pris en compte lors de la randomisation afin d'assurer un nombre équilibré de fumeurs dans les groupes de traitement.

Le choix de la technique et de la méthodologie chirurgicales est un autre facteur important. Il existe des techniques chirurgicales spécifiques pour les procédures régénératives qui visent principalement à préserver les tissus interdentaires. Ces techniques doivent être clairement décrites dans le protocole de recherche, et une formation et un étalonnage appropriés doivent être effectués avant le début de l'étude.

Un autre facteur important est la catégorie de défaut. En particulier, dans les études sur la régénération parodontale qui examinent différentes approches de traitement des défauts infra-alvéolaires, l'anatomie du défaut peut influencer le résultat de la régénération. Par conséquent, la mesure de cette anatomie doit être utilisée comme indicateur secondaire. Elle est généralement réalisée en peropératoire en mesurant directement le défaut à l'aide d'une sonde parodontale après un nettoyage minutieux de la lésion. Ces mesures doivent inclure le nombre de parois osseuses délimitant le défaut, sa composante infra-alvéolaire et son angulation. La composante infra-osseuse du défaut, ainsi que son angulation, peuvent également être mesurées radiographiquement, bien que la précision de ces mesures exige une technique radiographique de qualité.

4. Conclusion

En résumé, les études cliniques sur la régénération parodontale doivent prendre en compte de nombreux facteurs pour obtenir des résultats fiables et pertinents. La catégorie de lésion, le choix de la technique et de la méthodologie chirurgicales, ainsi que les habitudes tabagiques des patients jouent un rôle crucial. De plus, les critères d'évaluation secondaires, tels que l'accumulation de plaque et la gingivite, doivent être évalués avec soin, car ils peuvent influencer significativement les résultats de l'étude. Ces facteurs contribuent à garantir l'efficacité et la sécurité des méthodes de traitement étudiées et, en définitive, à améliorer la santé parodontale des patients.

À suivre : Ne manquez pas la deuxième partie de notre série d’articles, dans laquelle nous approfondirons d’autres aspects importants de la recherche clinique en parodontologie. Restez connectés !

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