Medizinprodukte und Real World Data sowie Real World Evidence

Das Thema „Real World Data“ und „Real World Evidence“ nimmt gerade durch digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) nun auch für Medizinprodukte Fahrt auf. Um was handelt es sich dabei? Und inwieweit lässt sich dieses Thema auf die Datenerhebung für Medizinprodukte übertragen? Wann macht es Sinn?

Zugrundeliegende Regularien

Digitale-Versorgung-Gesetz (DVG)
Digitale Gesundheitsanwendungen-Verordnung (DiGAV)
DiGA-Leitfaden
EU-Verordnung 2017/745 (MDR)
ISO 14155

1. Was sind Real World Data (RWD) und Real World Evidence (RWE)?

„Real World Data beziehen sich auf Daten über die Verwendung oder die potenziellen Vorteile oder Risiken eines Arzneimittels, das aus anderen Quellen als aus traditionellen klinischen Studien stammt.“ Diese Definition stammt von Jacqueline Corrigan-Curay, J.D., M.D., Direktorin des Office of Medical Policy-Centers der FDA. Er zeigt, dass dieses Thema bereits Einzug in die Arzneimittelbranche gehalten hat und insbesondere in den USA bereits Anwendung findet.

Was sind nun „Real World Data“? Damit bezeichnet man Datenerhebungen, die sich auf den tatsächlichen klinischen Routinealltag beziehen. Der Nachweis, der über diese Daten aus dem klinischen Routinealltag erbracht wird, wird als „Real World Evidence“ bezeichnet.

2. Real World Data – Erhebung und Nutzung

2.1 Real World Data bei Arzneimitteln

Real World Data werden in der Regel im Rahmen von Beobachtungsstudien erhoben. Diese sind für Arzneimittel reguliert. BfArM hat hierzu beispielsweise im Dezember 2019 folgende

„Gemeinsame Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-EhrlichInstituts zu Anwendungsbeobachtungen nach § 67 Absatz 6 Arzneimittelgesetz und zur Anzeige von nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfungen nach § 63f Arzneimittelgesetz“

veröffentlicht.

Solche Regulierungen gibt es bisher für Medizinprodukte nicht.

2.2 Daten aus dem klinischen Routinealltag bei Medizinprodukten

Bei DiGAs wird vor der DiGA-Studie oder dem Antrag auf Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis ein Evaluationskonzept gefordert. Dieses soll eine „systematische Datenauswertung neben einer systematischen Literaturrecherche und -bewertung auch den Einschluss eigener systematisch ausgewerteter Daten, die in der Anwendung der DiGA gewonnen wurden,“ umfassen.

Somit sind dies Daten aus dem klinischen Routinealltag der Anwendung der DiGA.

Auch Roche Diabetes nimmt zu diesem Thema Stellung:

„Evaluierung des Nutzens digitaler Gesundheitsanwendungen über Real-World-Daten: Bei der Evaluierung des Nutzens digitaler Gesundheitsanwendungen sollte berücksichtigt werden, dass sich im Bereich der pharmakologischen Zulassungsverfahren zunehmend die Perspektive durchsetzt, dass randomisierte, kontrollierte Studien ein unvollständiges Abbild der Versorgungsrealität darstellen. Randomisierte, kontrollierte Studien sind dazu geeignet, valide Kausalitäten zwischen einer Intervention und ihrem Effekt herzustellen. Real-World-Daten (RWD) werden als potenzielle Quellen gesehen, um Einblicke darüber zu erhalten, wie zertifizierte Medizinprodukte und zugelassene Medikamente die Outcomes von Patienten in der realen Versorgung beeinflussen. Die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) diskutiert deshalb intensiv, wie RWD zukünftig bei der Lösung komplexer Fragestellungen integriert werden können...“

(Quelle: Roche Diabetes Politikportal, Zugriff am 30.03.2021)

Die fortschreitende Digitalisierung des Gesundheitswesens und eine daraus resultierende ansteigende Verfügbarkeit von digitalen Datensätzen bilden die Grundlage für einen zukünftig intensiveren Einsatz von RWD und RWE. Diese Entwicklungen eröffnen potentielle Chancen für neue Player im System: Plattformen für einen Datenaustausch zwischen Leistungserbringern und Institutionen werden notwendig, um RWE Daten zu generieren und zu verarbeiten (Meinert et al., 2018).

Aber nicht nur das DVG fordert solche Daten, auch die MDR mit der klinischen Nachbeobachtung (Post-Market Clinical Follow-up, PMCF). Diese soll nämlich kontinuierlich klinische Daten zum Medizinprodukt erheben, und zwar mit dem primären Ziel zu prüfen, ob die Anwendung in der Normal- oder Routineversorgung für eine bestimmte Patienten oder Anwender wirksam ist. Diesen Daten müssen deshalb den Routinealltag und die Routineversorgung gut widerspiegeln.

In Anhang IXV der MDR heißt es in Satz 1 von Teil B:
„Die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen ist als ein fortlaufender Prozess zur Aktualisierung der klinischen Bewertung gemäß Artikel 61 und Teil A dieses Anhangs zu verstehen und wird im Plan des Herstellers zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen behandelt. Bei der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen sammelt und bewertet der Hersteller auf proaktive Weise klinische Daten, die aus der Verwendung eines die CE-Kennzeichnung tragenden, im Rahmen seiner Zweckbestimmung gemäß dem einschlägigen Konformitätsbewertungsverfahren in den Verkehr gebrachten oder in Betrieb genommenen Produkts im oder am menschlichen Körper hervorgehen, um die Sicherheit und die Leistung während der erwarteten Lebensdauer des Produkts zu bestätigen, die fortwährende Vertretbarkeit der ermittelten Risiken zu gewährleisten und auf der Grundlage sachdienlicher Belege neu entstehende Risiken zu erkennen.“

Da im klinischen Routinealltag die Bedingungen meist andere als bei einer randomisierten, kontrollierten klinischen Prüfung sind, die in einem festgelegten Rahmen stattfindet, eignen sich randomisierte, kontrollierte klinische Prüfungen (randomized controlled trial, RCT) nur bedingt als PMCF-Studie. Deren Ergebnisse lassen nur limitiert auf die eigentliche Routineanwendung übertragen. Außerdem können so auch nicht unbedingt neue Risiken und Chancen sowie ein Off-Label Use ermittelt werden.

2.3 Regulierung bei Medizinprodukten?

Wie lassen sich solche Studien aber nun regulatorisch in Bezug auf Medizinprodukte einordnen? Hier sollte zunächst ein Exkurs in die evidenzbasierte Medizin gemacht werden.

Abbildung 1: Evidenzhierarchie nach evidenzbasierter Medizin (EbM), Quelle: DiGA Vademecum)

Zunächst wird dabei zwischen interventionellen und nicht-interventionellen Studien, sogenannten Beobachtungsstudien, unterschieden. Wird bei interventionellen Studien die Anwendung des Medizinproduktes bei einer bestimmten Population geplant und durchgeführt und sind alle Bedingungen dazu festgelegt, spricht man von einer interventionellen Studie. Ergebnisse sind hier immer auf die Intervention zurückzuführen. Interventionelle Studien sind somit oft vergleichend und stets prospektiv. Zu den Interventionsstudien gehört die vielzitierte, vielgeforderte und wohl vielgefürchtete randomisierte kontrollierte Studie (Randomized Controlled Trial - RCT), der „Goldstandard" in der evidenzbasierten Medizin.

In Beobachtungsstudien wird keine geplante Intervention durchgeführt, sie werden daher auch nicht-interventionelle Studien genannt. Hier wird die Anwendung und der weitere Verlauf beim Patienten beobachtet und es werden entsprechende Schlussfolgerungen gezogen.

Bei Beobachtungsstudien wird also grundsätzlich keine Intervention gemäß klinischem Prüfplan durchgeführt, die Behandlung erfolgt ausschließlich nach der therapeutischen Praxis. Auch Beobachtungsstudien können sowohl vergleichend als auch nicht vergleichend durchgeführt werden; zudem können sie auch auf retrospektiven Daten basieren. Zu den bekanntesten nicht interventionellen Typen mit Kontrollgruppe gehören die Kohortenstudie und die Fall-Kontroll-Studie. Aber auch Register erheben Daten aus dem klinischen Routinealltag und werden anschließend retrospektiv ausgewertet.

Da die Ergebnisse von Beobachtungsstudien durch eine ganze Reihe von Verzerrungen (Bias) und Störfaktoren (Confounder) beeinflusst werden können, ist ihre interne Validität geringer als diejenige von Interventionsstudien. Ihre Evidenz ist jedenfalls in Bezug auf die Beantwortung der Frage nach dem klinischen Effekt einer konkreten Intervention grundsätzlich geringer als bei einer Interventionsstudie, da diese gerade die interne Validität bewertet. (Amboss, 2020)

Durch Beobachtung lassen sich Korrelationen feststellen; ein kausaler Zusammenhang ist damit jedoch nicht nachweisbar. Beobachtungsstudien sind im Vergleich zu Interventionsstudien in der Regel allerdings schneller und kostengünstiger durchführbar und verfügen im Vergleich zu Interventionsstudien über eine höhere externe Validität. Ohne den festgelegten Rahmen für die zu evaluierende Anwendung hat die Beobachtungsstudie zwar eine geringere interne Validität (und damit geringere Aussagekraft bzgl. der Wirksamkeit (Efficacy)), kann somit aber aber einen besseren Einblick in die Wirksamkeit im Rahmen der tatsächlichen Gegebenheiten des klinischen Routinealltags geben.

Bei diesen so erhobenen Daten handelt es sich um „Echtweltdaten" (Real World Data – RWD). Die daraus gewonnene Evidenz wird entsprechend als „Real World Evidence" (RWE) genannt.

Regulatorisch gesehen lässt sich das Medizinprodukt nur im klinischen Routinealltag anwenden, wenn es mit einem CE-Zeichen versehen ist. Der Beobachtungsstudie liegt kein klinischer Prüfplan zugrunde, sondern ein Beobachtungsplan. Somit trifft Artikel 74 der MDR nicht zu (§ 74 ist die Basis für klinische Prüfungen nach dem Inverkehrbringen, für die dennoch die in Anhang XV Kapitel II geforderten Dokumente erstellt werden müssen, z. B. der Prüfplan).

Bisher waren Beobachtungsstudien über § 23b MPG (Ausnahmen zur klinischen Prüfung) und der berufsrechtlichen Beratung nach § 15 der Berufsordnung für Ärzte (BO) reguliert. Dieser Paragraph fällt mit der MDR nun weg. Die MDR verweist in §82 (2) auf die Option der Mitgliedsstaaten, sonstige klinische Prüfungen auf lokaler Ebene zu regeln. Das deutsche Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz – MPEUAnpG tut das, in dem es „sonstige klinische Prüfungen, die bereits das CE-Zeichen tragen in § 47 definiert. Dort ist auch klar formuliert, dass weder eine Anzeige bei der Bundesbehörde noch ein zustimmendes Votum der Ethikkommission von Nöten ist, wenn die Beobachtungsstudie die beiden folgenden Kriterien erfüllt:

die Teilnehmer werden keinen zusätzlichen (zur therapeutischen Routinebehandlung) Belastungen/Therapien ausgesetzt
das Medizinprodukt wird im Rahmen seiner Zweckbestimmung verwendet.

Was bleibt ist somit eine berufsrechtliche Beratung nach § 15 BO des Arztes, der die Beobachtungsstudie mit dem CE-gekennzeichneten Produkt gemäß Beobachtungsplan durchführt.

3. Was wir für Sie tun können

Da eine solche Datenerhebung von RWD ab dem 26. Mai 2021 nicht mehr reguliert ist und nicht unter das Dach der MDR fällt, bietet sie eine weitere Möglichkeit der Datenerhebung, um wiederum den P(ost) M(arket) C(linical) F(ollow-up)-Anforderungen der MDR gerecht zu werden.

Wir unterstützen Hersteller nicht nur beim Finden der richtigen Erhebungsmethode, sondern können auch in allen Punkten der Durchführung einer RWD-Beobachtungsstudie zur Seite stehen.

4. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

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Literaturquellen

Amboss (2020) Studientypen der medizinischen Forschung. URL: https://www.amboss.com/de/wissen/ Studientypen der medizinischen Forschung (Zugriff am 30.03.2021)

Meinert E, Alturkistani A, Brindley D, Knight P, Wells G, Pennington N. The technological imperative for value-based health care. British Journal of Hospital Medicine. 2018;79(6):328-32

Fallzahlplanung für die klinische Prüfung mit Ihrem Medizinprodukt

Keywords: Fallzahlplanung, klinische Studie, klinische Prüfung

Nebenkeywords: Stichprobenumfang, Fallzahlberechnung

1. Einleitung

In der Planung für eine klinischer Prüfung spielt die Fallzahlplanung eine wichtige Rolle. Hier wird festgelegt, wie viele Probanden eingeschlossen werden müssen, um einen relevanten Effekt nachzuweisen – und damit letztendlich das Gelingen oder Scheitern einer Studie. Welche Überlegungen spielen dabei eine Rolle?

Für den Nachweis der Wirksamkeit jeder klinischen Prüfung, z. B. PMCF oder bei Zulassungsstudien werden Hypothesen anhand eines primären Endpunktes überprüft. Eine nachzuweisende Hypothese (Alternativhypothese genannt) kann z. B. die Überlegenheit eines Produktes gegenüber einer Standardtherapie sein. Die Bestätigung oder Verwerfung einer Hypothese wird anhand erhobener Daten beurteilt und auf die Ergebnisse dann auf die Grundgesamtheit, also auf die gesamte Zielgruppe übertragen. Damit dies aussagekräftig ist, müssen genügend viele Daten von Beobachtungen aus der Zielgruppe vorliegen. Liegen zu wenige Beobachtungen vor, können tatsächlich vorhandene Behandlungseffekte nicht nachgewiesen werden, die Studie scheitert. Auf der anderen Seite führt ein großer Stichprobenumfang zu hohen Kosten, ist ethisch nur schwer begründbar, bindet Ressourcen und verlängert die Studiendauer.

Mit der Fallzahlplanung wird die minimale Anzahl einzuschließender Patienten oder Probanden bestimmt, um einen tatsächlich vorhandenen Effekt nachzuweisen. Hierfür ist eine Reihe von Vorüberlegungen maßgeblich.

2. Gründe für eine Fallzahlplanung

Mit jeder konfirmatorischen klinischen Prüfung wird das Ziel verfolgt, eine Hypothese statistisch nachzuweisen. Ist der Stichprobenumfang zu gering, so kann ein tatsächlich zwischen zwei Behandlungsgruppen vorhandener Unterschied nicht nachgewiesen werden. Es resultiert ein nicht signifikanter statistische Test, obwohl tatsächlich Effekte vorhanden sind.

Andererseits ist die Datenerhebung verbunden mit einem hohen Zeitaufwand, personellen Ressourcen werden gebunden und für jeden zusätzlich eingeschlossenen Patienten entstehen Kosten. Werden zu viele Patienten rekrutiert führt dies außerdem dazu, dass selbst kleine, medizinisch irrelevante Effekte nachgewiesen werden.

Eine Fallzahlplanung für eine klinische Prüfung stellt somit sicher, dass

Ein in der Zielgruppe vorhandener Effekt mit dem statistischen Test erkannt wird, der Test also ein signifikantes Ergebnis liefert
Falls der statistische Test kein signifikantes Ergebnis zeigt stellt ein ausreichender Stichprobenumfang sicher, dass mit genügend hoher Sicherheit auch kein Effekt in der Zielgruppe (Grundgesamtheit) vorliegt.

Die Notwendigkeit einer Fallzahlplanung in der Planungsphase klinischer Prüfungen ist zudem gesetzlich vorgeschrieben und wird durch die Ethikkommission überprüft. Die Berechnung des Stichprobenumfangs ist ein essentieller Teil des klinischen Prüfplans sowie des statistischen Analyseplans.

Für prospektive Studiendesigns ist eine Fallzahlplanung vor Beginn der Studi unumgänglich, aber auch in Pilotstudien oder retrospektiven Studien sollte vorab überlegt werden, wie hoch die Fallzahl mindestens sein muss.

Aspekte der Fallzahlplanung

Mediziner, Prüfarzt, Statistiker und CRO arbeiten bei der Fallzahlplanung eng zusammen. Ausgangspunkt ist dabei immer der primäre Endpunkt sowie die zu überprüfende Hypothese der klinischen Studie.

3. Auswahl statistischer Test

Für die Auswahl des geeigneten statistischen Tests ist einerseits die Art der Fragestellung wesentlich. Je nachdem, ob Überlegenheit oder Äquivalenz einer Behandlung nachgewiesen werden soll, sind andere Testverfahren erforderlich. Auch das Skalenniveau der primären Zielvariable spielt eine entscheidende Rolle. Für nominale Merkmale (ja/nein, Erfolg/kein Erfolg) werden andere Verfahren eingesetzt als für ordinale (z. B. Likert-Skala) oder stetige Merkmale (z. B. visuelle Analogskala (VAS), Summenscores, etc.).

3.1 Effektgröße

Mit der Effektgröße wird der nachzuweisende, relevante Unterschied angegeben. Je nach verwendetem Testverfahren werden verschiedene Maße verwendet. Als bekannteste Effektgröße gilt bei stetigen Variablen Cohens d, das den Unterschied zweier unabhängiger Gruppen in Relation zur gemeinsamen Streuung angibt.

Für kategoriale Endpunkte wird die Effektgröße W verwendet, die sich als Wurzel der quadrierten relativen Differenz der Proportionen ergibt.

Nach Cohen (1988) gelten dabei grob folgende Faustregeln:

Effektstärke ≈ 0,2: kleiner Effekt

Effektstärke ≈ 0,5: mittlerer Effekt

Effektstärke ≈ 0,8: großer Effekt

Für die Festlegung der Effektgröße werden möglichst präzise Vorinformationen aus der Literatur bzw. eigenen Pilotstudien benötigt. Ebenso fließt der medizinisch und praktisch relevante, nachzuweisende Unterschied ein. Eine mittlere Blutdrucksenkung von wenigen mmHg, also eine sehr kleine Effektstärke kann zwar mit genügend hohem Stichprobenumfang statistisch nachgewiesen werden, ist aber praktisch für Patient und Mediziner irrelevant.

3.2 Signifikanzniveau des statistischen Tests

Das Signifikanzniveau a muss vorab festgelegt werden und im Studienprotokoll und im Statistischen Analyseplan (SAP) niedergeschrieben werden. Das Signifikanzniveau gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der man ein statistisch signifikantes Testergebnis erhält, sofern tatsächlich in der Zielgruppe kein Effekt vorhanden ist. Weiter wird unterschieden, ob der Test ein- oder zweiseitig durchgeführt wird. Einseitige Test überprüfen Überlegenheitshypothesen. Üblich sind zweiseitige Fragestellungen, die hinsichtlich eines Unterschieds zweier Therapien einen Vergleich durchführen. Als Signifikanzniveau hat sich der Wert a = 5% etabliert, bei einseitiger Fragestellung wird oft a = 2,5% verwendet.

3.3 Power oder Macht

In der Planungsphase wird auch die Power oder Macht der Studie festgelegt. Dabei versteht man die Wahrscheinlichkeit, dass ein statistischer Test, den tatsächlich vorhandenen Unterschied nachweist, also einen signifikanten p-Wert liefert. Die Macht einer Studie sollte also möglichst hoch sein. Hier sind Werte zwischen 80% und 90% üblich. Je höher die Power einer Studie, desto höher ist die resultierende Fallzahl.

4. Beispiel aus unserer NOVUSTAT Beratungspraxis

Im Rahmen einer klinischen Prüfung soll die Verbesserung der Lebensqualität, gemessen am Score der Skala „Körperliche Funktionsfähigkeit“ des SF-36 Fragebogen nach einer 3-monatigen Therapie, nachgewiesen werden. Der Wertebereich der Skala umfasst 0 bis 100 Punkte. Das Messinstrument ist gut dokumentiert, validiert und es existieren zahlreiche Publikationen mit diesem Messinstrument. Aus der Normwerttabelle des Bundes-Gesundheitssurveys^[1]kann man ablesen, dass gesunde Menschen in dem Altersbereich 40-70 Jahre einen mittleren Score von 80-90 mit einer Standardabweichung von etwa 20 Scorepunkten zeigen. Für die Studienpopulation wird diese körperliche Funktionsfähigkeit bei Einschluss (vor Therapie) bei 50 Scorepunkten liegen (Standardabweichung 25 Scorepunkte), wie Ergebnisse einer Pilotstudie gezeigt haben. Nach dreimonatiger Therapie möchte man eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit um 30 Scorepunkte erreichen, so dass die mittlere Funktionsfähigkeit nach Therapie gesunden gleichaltrigen Personen entspricht. Für die Korrelation zwischen der ersten Messung vor Therapie und der zweiten Messung nach 3-monatiger Therapie wird ein geringer Wert von 0,2 erwartet (und mit den Daten der Pilotstudie bestätigt), aufgrund des zeitlichen Abstands.

Gibt man diese Werte in G*Power ein, einer Software zur Berechnung des Stichprobenumfangs, so erhält man folgendes Ergebnis:

Abb. 1 Berechnung der Effektgröße

Anhand der Angabe und Vorinformationen erhält man eine Effektgröße von 0,949, also etwa 1. Diese Information wir nun benötigt, um den minimal erforderlichen Stichprobenumfang zu berechnen, um einen Effekt von d = 0,949 nachzuweisen.

Für den Nachweis kann bei einem normalverteilten Merkmal ein zweiseitiger t-Test für verbundene Stichproben verwendet werden. Mit einem 5% Signifikanzniveau und einer Power von 90% werden für den Nachweis mindestens 14 Beobachtungen benötigt (S. Abbildung 2).

Abb. 2 Fallzahlberechnung für einen zweiseitigen T-Test mit verbundenen Stichproben.

Unter Berücksichtigung einer Drop-Out Rate von 10 % müssen mindestens 1,1*14 = 15,4, also 16 Patienten rekrutiert werden.

Im Rahmen einer Sensitivitätsanalyse wird im weiteren Verlauf überprüft, wie sensibel die Fallzahl auf Abweichungen der Annahmen reagiert. Dazu kann einerseits die Effektgröße innerhalb sinnvoller Grenzen variiert werden, andererseits kann auch die Stichprobengröße mit einer nichtparametrischen Alternative durchgeführt werden. Eine Verringerung der Power bewirkt eine Verringerung der benötigten Fallzahl.

Eine graphische Sensitivitätsanalyse ist in Abbildung 3 zu sehen.

Abb. 3 Sensitivitätsanalyse: Fallzahl in Abhängigkeit von der Effektgröße und der Power der Studie

5. Quellen/Literatur

Fallzahlplanung in klinischen Prüfungn
Chow S, Shao J, Wang H. 2008. Sample Size Calculations in Clinical Research. 2nd Ed. Chapman & Hall/CRC Biostatistics Series.
Bock J., Bestimmung des Stichprobenumfangs für biologische Experimente und kontrollierte klinische Studien. Oldenbourg 1998

6. Was wir für Sie tun können

Vor dem Start einer klinischen Prüfung ist die Fallzahlplanung ein wichtiger Bestandteil der Vorbereitung. Mit der Fallzahlberechnung wird sichergestellt, dass der tatsächlich vorhandene Effekt auch nachgewiesen werden kann. Durch eine professionelle Fallzahlplanung wird darauf geachtet, dass der Stichprobenumfang so gering wie möglich bleibt. Die Fallzahlplanung erfolgt zugeschnitten auf die jeweilige Prüfung unter Berücksichtigung des Studiendesigns, der primären Zielvariable, der nachzuweisenden Hypothese und der erforderlichen Sicherheit.

Deshalb umfasst unsere Studienplanung grundsätzlich und eigentlich immer mit als ersten Schritt die Fallzahlplanung. Auf dieser baut das gesamte Studienkonzept auf. Und somit kann die weitere Planung (z. B. Wie viele Prüfzentren werden benötigt? Wie lange brauche ich für die Rekrutierung? usw.) darauf aufbauen.

Wir bedanken uns an dieser Stelle bei unserem Partner Novustat für den Gastbeitrag, da wir finden, dass gerade dieses Thema oft unterschätzt wird.

Über den Autor: "Dr. Robert Grünwald ist seit 6 Jahren mit der Statistik-Beratung Novustat selbstständig und berät mit seinem Team schwerpunktmässig Kunden aus dem Bereich Pharma, Medizintechnik und Industrie bei allen Fragen rund um statistische Auswertungen."

Statistik-Beratung Novustat

8. Ausblick

In einem der nächsten Blogbeiträge werden wir wieder das Thema "Studientypen" aufnehmen und uns die Zulassungsstudie nach MDR Artikel 62 näher anschauen.

9. Wie wir Ihnen helfen können

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[1] https://www.thieme.de/statics/dokumente/thieme/final/de/dokumente/zw_das-gesundheitswesen/gesu-suppl_klein.pdf

DiGA-Studien zum Nachweis positiver Versorgungseffekte

Die Blogreihe der medXteam GmbH geht im neuen Jahr weiter und greift mit dem ersten Beitrag 2021 das Thema DiGA-Studien auf.

Zugrundeliegende Regularien

Digitale-Versorgung-Gesetz (DVG)
Digitale Gesundheitsanwendungen-Verordnung (DiGAV)
DiGA-Leitfaden

1. Was ist eine DiGA?

Der Leitfaden gibt in Kapitel 2.1 eine Definition der „digitalen Helfer in den Händen der Patienten“. Demnach sind digitale Gesundheitsanwendungen (DiGAs) „Medizinprodukte der Risikoklasse I oder IIa (nach MDR oder, im Rahmen der Übergangsvorschriften bzw. bis zum Geltungsbeginn der MDR am 26.05.2021, nach MDD). Dabei beruht

die Hauptfunktion der DiGA auf digitalen Technologien.
Die DiGA ist keine digitale Anwendung, die lediglich dem Auslesen oder Steuern eines Gerätes dient; der medizinische Zweck muss wesentlich durch die digitale Hauptfunktion erreicht werden.
Die DiGA unterstützt die Erkennung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten oder die Erkennung, Behandlung, Linderung oder Kompensierung von Verletzungen oder Behinderungen.
Die DiGA dient nicht der Primärprävention (siehe auch Kapitel 2.1.4 DiGA in der Prävention).
Die DiGA wird vom Patienten oder von Leistungserbringer und Patient gemeinsam genutzt, d. h. Anwendungen, die lediglich vom Arzt zur Behandlung der Patienten eingesetzt werden („Praxisausstattung“), sind keine DiGA.“

DiGA sind somit zugelassene Medizinprodukte, die ein CE-Zeichen tragen und somit die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der MDR erfüllt haben. Allerdings nur die Medizinprodukte der Klasse I und Klasse IIa. Auch die, die durch die MDR von Klasse I auf Klasse IIa hochgestuft werden. Doch alle Medizinprodukte der Klasse IIb und III und die, die unter der Richtlinie 93/42/EWG (MDD) unter die Klasse IIa fallen und mit der MDR in Klasse IIb und höher eingestuft werden, gehören nicht zu der Gruppe der DiGAs. Für diese kann keine Aufnahme in das Verzeichnis erfolgen.

2 Wie kommt die DiGA in das Erstattungsverzeichnis?

Das DiGA-Verfahren ist grundsätzlich nur mit einem CE-gekennzeichneten Produkt möglich. Der Hersteller kann nun entscheiden, ob er direkt und endgültig in das Verzeichnis aufgenommen werden möchte oder ob dies zunächst vorläufig geschehen soll.

Das Verfahren ist als sogenanntes „Fast-Track-Verfahren“ konzipiert.

Bild1-DiGA: Ablauf des Fast-Track-Verfahrens. Quelle: DiGA-Leitfaden von BfArM

Bild2-DiGA: Antrag auf endgültige Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis. Quelle: DiGA-Leitfaden von BfArM

Um als DiGA in das Erstattungsverzeichnis (DiGA-Verzeichnis) aufgenommen zu werden, sind verschiedene Anforderungen zu erfüllen und das Prüfverfahren beim BfArM muss erfolgreich durchlaufen werden. Dazu gehören unter anderem ein Evaluationskonzept und eine darauf aufbauende klinische Studie. Was bedeutet dies für die besagten Medizinprodukte? Wie können die Anforderungen erfüllt werden und wie kann das Verfahren am besten abgewickelt werden?

2.1 Was ist eine DiGA-Studie?

Neben den allgemeinen Anforderungen

Sicherheit und Funktionstauglichkeit
Datenschutz
Informationssicherheit
Interoperabilität

und weiteren Qualitätsanforderungen wie:

Robustheit
Verbraucherschutz
Nutzerfreundlichkeit
Unterstützung der Leistungserbringer
Qualität der medizinischen Inhalte
Patientensicherheit

muss der Hersteller einer DiGA nachweisen, welche positiven Versorgungseffekt realisiert werden. Der DiGA-Leitfaden definiert den positiven Versorgungseffekt folgendermaßen:

„Besonderer Schwerpunkt liegt, wie in der Definition der DiGA gemäß § 33a SGB V bereits angelegt, auf der Patientenzentrierung der nachzuweisenden Effekte. Sowohl medizinischer Nutzen als auch patientenrelevante Struktur und Verfahrensverbesserungen beziehen sich unmittelbar auf die Patienten und sind mittels entsprechender Endpunkte nachzuweisen.“

Ein medizinischer Nutzen (mN) ist demnach:

eine Verbesserung des Gesundheitszustands (z. B. Reduzierung von Schmerzen, Verbesserung von Symptomen, …),
eine Verkürzung der Krankheitsdauer (z. B. verkürzte Dauer der Krankschreibung, verkürzte Therapiedauer, …),
eine Verlängerung des Überlebens oder
eine Verbesserung der Lebensqualität.

Patientenrelevante Struktur und Verfahrensverbesserungen (pSVV) sind:

Koordination der Behandlungsabläufe,
Ausrichtung der Behandlung an Leitlinien und anerkannten Standards,
Adhärenz,
Erleichterung des Zugangs zur Versorgung,
Patientensicherheit,
Gesundheitskompetenz,
Patientensouveränität,
Bewältigung krankheitsbedingter Schwierigkeiten im Alltag

oder

Reduzierung der therapiebedingten Aufwände und Belastungen der Patienten und ihrer Angehörigen.

2.2 Anforderungen an eine DiGA-Studie

Der Gesetzgeber stellt an eine DiGA-Studie besondere und klar definierte Anforderungen. Diese werden im DiGA-Leitfaden beschrieben:

Grundsätzlich ist eine klinische Studie durchzuführen, Publikationen alleine reichen nicht aus.
Der Hersteller muss in dieser Studie mindestens einen positiven Versorgungseffekt, der entweder aus dem Bereich des medizinischen Nutzens oder aus dem Bereich der patientenrelevanten Struktur und Verfahrensverbesserungen kommt, nachweisen.
Zunächst sind die Patientengruppe und somit die Indikationen für die DiGA, für welche die Aufnahme ins DiGA-Verzeichnis beantragt wird, festzulegen. Nur für diese Indikationen erfolgt dann die Erstattung. Gemäß Leitfaden müssen die Definition und Eingrenzung dieser Patientengruppe „anhand einer oder mehrerer Indikationen nach ICD-10 erfolgen, wobei ausschließlich sowohl drei- als auch vierstellige Angaben zulässig sind.“
Die Studie muss eine Überlegenheitsstudie sein, da sie zeigen muss, dass die Anwendung der DiGA besser ist als die Nichtanwendung. Deshalb handelt es sich um eine kontrollierte klinische Studie: Die Auswahl der Vergleichs- oder Kontrollgruppe muss dabei an der Versorgungsrealität orientiert sein. Beim Vergleich mit einer Behandlung ohne Anwendung einer DiGA ist z. B. auch ein Vergleich mit der Standardbehandlung (dem Standard of Care) möglich. Oder der Vergleich versus Nichtbehandlung bietet sich dann an, wenn eine DiGA zum Beispiel eine Versorgung für Patientinnen und Patienten anbietet, die andernfalls in der Mehrzahl unbehandelt blieben und ggf. auf einen Therapieplatz warten würden.
Bei der Studie muss es sich um eine quantitative vergleichende Studie handeln und die gewählte Methodik muss adäquat zum gewählten Untersuchungsgegenstand sein. Folgenden Designs sind möglich:
- beobachtende/analytische Studie: z. B. Fall-/Kontrollstudien, Kohortenstudien
- experimentelle Interventionsstudie: z. B. nichtrandomisierte/randomisierte kontrollierte Studien
- Metaanalysen in Auswertung auch eigener Primärdaten

Die DiGA-Studie kann einen prospektiven oder retrospektiven Ansatz haben. Letzteres beispielsweise dann, wenn das Medizinprodukt schon lange auf dem Markt ist und die passenden Daten in der geforderten Form (vergleichend) bereits mit der DiGA erhoben und entsprechend dokumentiert wurden).
Die DiGA-Studie muss in Deutschland durchgeführt werden: Entweder als PMCF-Studie, wenn das Medizinprodukt bereits zugelassen ist (Artikel 74 der MDR oder bis Mai 2021: § 23b MPG) ) oder als Zulassungsstudie zum Nachweis der Konformität des Medizinproduktes mit den grundlegenden Leistungs- und Sicherheitsanforderungen (Artikel 62 der MDR oder bis Mai 2021: §§ 20 – 23a MPG).
Die DiGA-Studie muss weiterhin in ein Studienregister eingetragen werden und die Ergebnisse sind vollständig zu veröffentlichen
Für die DiGA-Studie sind folgende Regularien für klinische Prüfungen mit Medizinprodukten anzuwenden:
- DIN EN ISO 14155 „Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen – Gute Klinische Praxis“ und die Richtlinie der FDA „Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices“
- Bei einer ärztlichen Beteiligung gelten die ethischen Grundsätze der Deklaration von Helsinki.
- Es muss mindestens eine berufsrechtliche Beratung bei einer Ethik-Kommission durchgeführt werden (siehe PMCF-Studie - § 23b MPG!) oder unter der MDR mindestens dann eine Stellungnahme der Ethikkommission eingeholt werden (Artikel 74 der MDR).

Das zeigt die Schnittstelle zu den Medizinprodukte-Regularien und die mögliche Nutzung dieser so erhobenen klinischen Daten für das PMCF (oder für die Zulassung des Medizinprodukts. Es empfiehlt sich deshalb dringend die Einhaltung der ISO 14155 und der MPG-/MDR-Anforderungen.

3. Was wir für Sie tun können

Eine DiGA-Studie ist eine nationale Besonderheit, schon alleine deshalb, weil sie nur in Deutschland durchführt werden kann. Es ist auch eine Studienanforderung an Medizinprodukte, für die normalerweise bzw. in der Regel im Rahmen der Erfüllung der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen für Medizinprodukte bei deren Nachweis in der klinischen Bewertung auf klinische Daten verzichtet werden kann. Stattdessen werden Leistungsdaten herangezogen.

Grundsätzlich holen wir DiGA-Hersteller dort ab, wo sie stehen und wir versuchen, regulatorische Medizinprodukte- mit DiGA-Anforderungen im Hinblick auf die klinische Studie möglichst miteinander zu verbinden, da ein solcher Aufwand durchaus für beide Bereiche genutzt werden kann. Somit können zwei Fliegen(MDR und DVG) mit einer Klappe geschlagen werden. Das fängt z. B. bei der Formulierung der richtigen Zweckbestimmung des Medizinprodukts an, um später bei Verhandlungen mit der Krankenkasse auch punkten zu können. Es geht mit der Einschätzung des richtigen Zeitpunkts der DiGA-Studie, mit dem Evaluationskonzept und der Studienplanung weiter und endet mit dem Nachweis des positiven Versorgungseffektes.

Deshalb erarbeiten wir mit den DiGA-Herstellern zunächst eine Strategie, wie sie auf ihrem Versorgungspfad nun optimal den positiven Versorgungseffekt nachweisen können. Und zwar abhängig von ihrer Ausgangssituation und von ihren Zielen.

4. Ausblick

Im nächsten Blogbeitrag werden wir uns einem wesentlichen Bestandteil der Planungsphase einer klinischen Prüfung, der statistischen Fallzahlplanung, detailliert zuwenden.

5. Wie wir Ihnen helfen können

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Weihnachtsspezial Teil 3: Antragsverfahren – Genehmigungsprozess für sonstige klinische Prüfungen

Die Blog-Reihe zu den Typen klinischer Prüfungen wird im Dezember durch unser „Weihnachtsspezial“ unterbrochen. Hiermit möchten wir Sie umfassend über die wichtigen Änderungen in Bezug auf klinische Prüfungen durch die MDR noch dieses Jahr informieren, damit Sie für 2021 gewappnet sind.

Das Besondere an unserer Aktion ist dabei, dass der Beitrag bis Weihnachten wächst. Jede Woche kommen neue Abschnitte dazu. Im Januar wird es dann mit dem Thema DiGA-Studien weitergehen.

Der erste Teil unseres Dezemberspecials gab Ihnen einen Leitfaden für das Antragsverfahren für klinische Prüfungen im Rahmen des Konformitätsbewertungsverfahrens bei der Bundesoberbehörde und der Ethikkommissionen. Der zweite Teil beschäftigte sich mit dem Antragsverfahren für klinische Prüfungen mit CE-gekennzeichneten Produkten. Im heutigen dritten Teil geht es nun um das Antragsverfahren bei sonstigen klinischen Prüfungen.

Abkürzungen.

BOB (Bundesoberbehörde)

EK (Ethikkommission)

KP (klinische Prüfung)

MDR (medical device regulation; Verordnung 2017/745)

MPEUAnpG (das Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz wurde am 25.05.2020 vom Bundestag als Gesetze verabschiedet. Dieses MPAnpG-EU beschreibt im Artikel 1 das Medizinprodukte-Durchführungsgesetz (MPDG))

MPDG (das MPDG wird das Medizinproduktegesetz (MPG) ab 26. Mai 2021 schrittweise ablösen und für alle Hersteller und Betreiber von Medizinprodukten in Deutschland rechtsverbindlich sein).

Teil 3: Antragsverfahren – Genehmigungsprozess für sonstige klinische Prüfungen - Artikel 82 MDR

1. Einleitung

Aktuell noch und bis zur Gültigkeit der MDR ab 21. Mai 2021 ist das Thema "sonstige klinische Prüfung" nicht reguliert. Und das, obwohl es Grundlagenforschung nicht erst seit der EU-Verordnung 2017/745 (Medical Device Regulation, MDR) im Jahre 2017 gibt. Aber klinische Prüfungen im Rahmen der Grundlagenforschung am Menschen, die nicht zur Bewertung von klinischer Leistung, Sicherheit und Nutzen durchgeführt werden, führten oftmals zu Unsicherheiten bei den jeweiligen Ethikkommissionen und zu einigen Projekten, die nicht umgesetzt werden konnten.

Das alles ändert sich nun mit der MDR:

Die MDR reguliert dies nun im Artikel 82 mit den sog. „sonstigen klinischen Prüfungen“ (engl. „other clinical investigations“), dessen Umsetzung auf nationaler Ebene in Deutschland über das MPEUAnpG (Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz) in Kapitel 4, Unterabschnitt 2, § 47 bis § 61 detailliert wird. Dazu zählen auch die Antrags- und Genehmigungsverfahren für diesen klinischen Prüfungstyp, der sowohl mit einem Produkt in der Entwicklung, mit einem Prototypen oder aber auch mit CE-gekennzeichneten Produkten durchgeführt werden können. Das ist abhängig davon, zu welchem Zeitpunkt die wissenschaftliche oder andere Fragestellung beantwortet werden soll.

2. Genehmigungsprozess für sonstige klinische Prüfungen mit Medizinprodukten (Artikel 82 MDR und MPEUAnpG § 47-53)

2.1 Definition: § 3 Satz 4 des MPEUAnpG

Eine „sonstige klinische Prüfung“ eines Produktes ist eine klinische Prüfung, die

a) nicht Teil eines systematischen und geplanten Prozesses zur Produktentwicklung oder der Produktbeobachtung eines gegenwärtigen oder künftigen Herstellers ist,

b) nicht mit dem Ziel durchgeführt wird, die Konformität eines Produktes mit den Anforderungen der Verordnung (EU) 2017/745 nachzuweisen,

c) der Beantwortung wissenschaftlicher oder anderer Fragestellungen dient und

d) außerhalb eines klinischen Entwicklungsplans nach Anhang XIV Teil A Ziffer 1 Buchstabe a der Verordnung (EU) 2017/745 erfolgt.

„Sonstige klinische Prüfungen“ dienen somit NICHT zum Nachweis von Leistung, Sicherheit, Nutzen gemäß Artikel 62 Abschnitt 1 MDR. Sie sind somit nicht mit klinischen Prüfungen im Rahmen des Konformitätsbewertungsverfahrens (Artikel 62 Abs. 1 der MDR) oder mit klinischen Prüfungen in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen (Artikel 74 der MDR) und somit PMCF-Studien gleichzusetzen!

Grundsätzlich gilt allerdings auch für „sonstige klinische Prüfungen“, dass das Prüfprodukt den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen entsprechen und sicher sein muss (§ 62 Abs. 4, Buchstabe l).

Die „sonstige KP“ müssen § 62 MDR Abs. 2, 3 und 4 Buchstaben b, c, d, f, h und l und Abs. 6 genügen.

Wer überprüft dies nun?

2.2 Welche Anträge müssen eingereicht werden?

Um zu überprüfen, ob Produkte/Prototypen, mit denen die sonstige klinische Prüfung durchgeführt werden soll, sicher sind und den o. g. Anforderungen genügen, ist folgendes zu beachten:

Die Anforderungen an eine sonstige KP sind in den §§ 47ff MPEUAnpG geregelt und im entsprechenden Blog-Beitrag aus dem November (Sonstige klinische Prüfungen mit Medizinprodukten) beschrieben.
Es ist auch hier eine zustimmende EK-Stellungnahme erforderlich (= Votum der EK).
Gemäß § 53 des MPEUAnpG ist nun auch eine Anzeige bei BfArM erforderlich:

„Eine sonstige klinische Prüfung ist nach § 47 Absatz 2 Nummer 2 vom Sponsor bei der zuständigen Bundesoberbehörde über das Deutsche Medizinprodukteinformations- und Datenbanksystem nach § 86 anzuzeigen.“

Auch Änderungen müssen angezeigt werden (§ 54 MPEUAnpG).

Die Fristen für die EK-Stellungnahme sind dieselben wie bei klinischen Prüfungen nach Artikel 62 Abs. 1 der MDR (Teil 1 des Weihnachtsspezials).

Hinsichtlich der Anzeige bei BfArM unterrichtet

das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte [...] über ein automatisiertes Verfahren die für den Sitz des Sponsors oder die für den Sitz seines rechtlichen Vertreters zuständige Behörde und die für die Prüfstellen zuständigen Behörden über eine Anzeige.

Es findet also lediglich eine Unterrichtung, doch keine Bewertung/Genehmigung etc. statt.

Der Unterabschnitt 2 - Titel 1 - § 47 Abs. 3 des MPEUAnpG definiert das Verfahren für sonstige klinische Prüfungen mit Produkten, die bereits die CE-Kennzeichnung nach Artikel 20 Absatz 1 der Verordnung (EU) 2017/745 tragen, soweit die sonstige klinische Prüfung im Rahmen der von der CE-Kennzeichnung umfassten Zweckbestimmung durchgeführt wird und die Prüfungsteilnehmer über die normalen Verwendungsbedingungen des Produkts hinaus keinen zusätzlichen invasiven oder belastenden Verfahren unterzogen werden.

In diesem Fall ist keine Stellungnahme der Ethikkommission erforderlich.
Auch eine Anzeige bei der Bundesoberbehörde muss nicht erfolgen.

2.3 Was bedeutet das?

Bei sonstigen klinischen Prüfungen mit Prototypen, Medizinprodukten in der Entwicklung (ohne CE-Zeichen) oder mit deren Komponenten wird eine Stellungnahme von der EK wie bei einer Zulassungsstudie (s. Teil 1 des Weihnachtsspezials) gefordert. Das bedeutet, mit der Gültigkeit der MDR wird für sonstige klinische Prüfungen definitiv ein EK-Votum benötigt. (Artikel 62 Absatz 4 Satz b) Bei BfArM ist diese sonstige klinische Prüfung anzuzeigen (§ 47 MPEUAnpG).

Bei CE-gekennzeichneten Produkten wird bei sonstigen klinischen Prüfungen zur Beantwortung wissenschaftlicher oder anderer Fragestellungen weder ein EK-Votum noch eine Anzeige bei BfArM gefordert.

Doch Achtung: Sollten im Rahmen der sonstigen klinischen Prüfung zusätzliche invasive oder belastende Verfahren angewendet werden oder sollte das Medizinprodukt dabei außerhalb seiner Zweckbestimmung angewendet werden, so muss der Sponsor die sonstige klinische Prüfung bei BfArM anzeigen und bei der EK eine Stellungnahme einholen.

2.4 Welche Auswirkungen hat das?

Das für sonstige klinische Prüfungen mit nicht-CE-gekennzeichneten Medizinprodukte benötigte EK-Votum bedeutet eine vollumfängliche Prüfung auch der Qualifikation von Hauptprüfer und Prüfer: Die MDR selbst sagt hierzu nichts aus, diese Anforderungen ergeben sich aus den nationalen Regulierungen im § 30 des MPEUAnpG:

(4) Als Leiter einer klinischen Prüfung oder einer sonstigen klinischen Prüfung kann nur bestimmt werden, wer eine mindestens zweijährige Erfahrung in der klinischen Prüfung von Medizinprodukten nachweisen kann.

(5) Der Nachweis der [...] geforderten Qualifikation ist durch einen aktuellen Lebenslauf und durch andere aussagefähige Dokumente zu erbringen.

Das bedeutet, dass auch bei sonstigen klinischen Prüfungen, die ein EK-Votum benötigen, als Qualifikationsvoraussetzung eine zweijährige Erfahrung mit Medizinproduktestudien gefordert wird. Dies stellt somit auch bei diesen klinischen Prüfungen ab Mai 2021 eine größere Hürde dar.

3. Ausblick

Das war nun Teil 3 unseres „Weihnachtsspezial“ und diese Woche folgt dann noch ein weiterer Beitrag zum Sicherheitsreporting bei klinischen Prüfungen, das im Guidance Dokument MDCG 2020-10/1 detailliert reguliert wird. Auch damit werden wir Sie wieder umfassend über die wichtigen Änderungen in Bezug auf klinische Prüfungen durch die MDR noch dieses Jahr informieren, damit Sie für 2021 gewappnet sind.

Das Besondere an dieser Aktion ist, dass der Beitrag bis Weihnachten auch noch diese Woche mit Teil 4 wächst.

Im Januar wird es dann mit dem Thema DiGA-Studien weitergehen.

4. Wie wir Ihnen helfen können

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Weihnachtsspezial Teil 4: Safety Reporting bei klinischen Prüfungen gemäß MDR

Das Besondere an unserer Aktion ist dabei, dass der Beitrag bis Weihnachten wächst. Jede Woche kommen neue Abschnitte dazu. Im Januar wird es dann mit dem Thema DiGA-Studien weitergehen.

Der erste Teil unseres Dezemberspecials gab Ihnen einen Leitfaden für das Antragsverfahren für klinische Prüfungen im Rahmen des Konformitätsbewertungsverfahrens bei der Bundesoberbehörde und der Ethikkommissionen. Der zweite Teil beschäftigte sich mit dem Antragsverfahren für klinische Prüfungen mit CE-gekennzeichneten Produkten. Der dritte Teil drehte sich um das Antragsverfahren bei sonstigen klinischen Prüfungen. Abschließen werden wir das Weihnachtsspezial heute nun mit dem Thema Safety Reporting bei klinischen Prüfungen, das explizit auch im MDCG-Dokument 2020-10/1 reguliert wird.

Abkürzungen.

BOB (Bundesoberbehörde)

EK (Ethikkommission)

KP (klinische Prüfung)

MDR (medical device regulation; Verordnung 2017/745)

MPDG (das MPDG wird das Medizinproduktegesetz (MPG) ab 26. Mai 2021 schrittweise ablösen und für alle Hersteller und Betreiber von Medizinprodukten in Deutschland rechtsverbindlich sein).

Teil 4: Safety Reporting bei klinischen Prüfungen - Artikel 82 MDR

1. Definitionen

Bei klinischen Prüfungen können jederzeit unerwünschte oder gar schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten, von welchen letztere den Behörden zu melden sind. Die MDR definiert ein unerwünschtes Ereignis als

... ein nachteiliges medizinisches Ereignis, eine nicht vorgesehene Erkrankung oder Verletzung oder nachteilige klinische Symptome, einschließlich anormaler Laborbefunde, bei Prüfungsteilnehmern, Anwendern oder anderen Personen im Rahmen einer klinischen Prüfung, auch wenn diese nicht mit dem Prüfprodukt zusammenhängen.

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis wird folgendermaßen definiert:

„schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis“ bezeichnet ein unerwünschtes Ereignis, das eine der nachstehenden Folgen hatte:

a) Tod,

b) schwerwiegende Verschlechterung des Gesundheitszustands des Prüfungsteilnehmers, die ihrerseits eine der nachstehenden Folgen hatte:

lebensbedrohliche Erkrankung oder Verletzung,

bleibender Körperschaden oder dauerhafte Beeinträchtigung einer Körperfunktion,

stationäre Behandlung oder Verlängerung der stationären Behandlung des Patienten,

medizinische oder chirurgische Intervention zur Verhinderung einer lebensbedrohlichen Erkrankung oder Verletzung oder eines bleibenden Körperschadens oder einer dauerhaften Beeinträchtigung einer Körperfunktion,

chronische Erkrankung,

c) Fötale Gefährdung, Tod des Fötus oder kongenitale körperliche oder geistige Beeinträchtigungen oder Geburtsfehler.

In klinischen Prüfungen definiert man nun noch weitere "Ereignisse":

„Produktmangel“ bezeichnet eine Unzulänglichkeit bezüglich Identifizierung, Qualität, Haltbarkeit, Zuverlässigkeit, Sicherheit oder Leistung eines Prüfprodukts, einschließlich Fehlfunktionen, Anwendungsfehlern oder Unzulänglichkeit der vom Hersteller bereitgestellten Information.

Auch das MDCG-Dokument definiert diese drei Ereignisse in Kapitel 3.

Unerwünschte Ereignisse werden mit "UE" abgekürzt. Im Englischen sind das "Averse events", die Abkürzung dazu laut "AE".

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden mit "SUE" abgekürzt. Im Englischen spricht man von "serious Averse events", die mit "SAE" abgekürzt werden.

2. Welche Ereignisse müssen gemeldet werden?

2.1 Klinische Prüfungen nach Artikel 62 der MDR

Zunächst sind in klinischen Prüfungen alle Ereignisse zu dokumentieren. Dazu zählen:

alle unerwünschten Ereignisse
alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse
alle Produktmängel, die ggf. zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen hätte führen können
sowie alle neuen Erkenntnisse zum Produkt in Bezug auf das aufgetretene Ereignis

Welche Ereignisse nun gemeldet werden müssen, geht aus Artikel 80 der MDR und dem MDCG-Dokument hervor:

Der Sponsor meldet unverzüglich über das in Artikel 73 genannte elektronische System allen Mitgliedstaaten, in denen die klinische Prüfung durchgeführt wird,

a) jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das einen Kausalzusammenhang mit dem Prüfprodukt, dem Komparator oder dem Prüfverfahren aufweist oder bei dem ein Kausalzusammenhang durchaus möglich erscheint,

b) jeden Produktmangel, der bei Ausbleiben angemessener Maßnahmen oder eines Eingriffs oder unter weniger günstigen Umständen zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen hätte führen können,

c) alle neuen Erkenntnisse in Bezug auf ein Ereignis gemäß den Buchstaben a und b.

Meldepflichtige Ereignisse müssen vom Sponsor der klinischen Prüfung, der der Hersteller, der gesetzliche Vertreter oder eine andere Person6 oder Einrichtung sein kann, gemeldet werden.

Meldepflichtige Ereignisse müssen zur gleichen Zeit an alle Behörden gemeldet werden, bei denen die klinische Prüfung begonnen wurde. Dazu ist eine Auflistung in der im MDCG-Dokument vorgegebenen Tabelle vorzunehmen.

Die Fristen zur Meldung werden insbesondere in MDCG-2020/1 in Kapitel 8 definiert. Der Sponsor meldet jedes meldepflichtige Ereignis an die Behörden, in deren Zuständigkeitsbereich die klinische Prüfung durchgeführt wird (auch in anderen EU-Ländern und in Drittländern),

jedes meldepflichtige Ereignis das auf eine unmittelbare Todesgefahr, eine schwere Verletzung oder einer schwere Erkrankung hinweist und das sofortige Abhilfemassnahmen für andere Patienten/Probanden, Anwender oder andere Personen erfordert oder neue Erkenntnis hierzu: unverzüglich, jedoch nicht später als als 2 Kalendertage, nachdem der Sponsor Kenntnis von einem neuen meldepflichtigen Ereignis oder von neuen Informationen im Zusammenhang mit einem bereits gemeldeten Ereignis erlangt hat. Dies schließt signifikante und unerwartete Ereignisse ein, die eine potenzielle Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen können. Eingeschlossen ist auch die Möglichkeit des Auftretens mehrerer Todesfälle in kurzen Abständen.
Alle anderen meldepflichtigen Ereignisse oder eine neue Erkenntnis/Aktualisierung dazu: unverzüglich, jedoch nicht später als 7 Kalendertage nach dem Datum, an dem der Sponsor von dem neuen meldepflichtigen Ereignis oder von neuen Informationen im Zusammenhang mit einem bereits gemeldeten Ereignis Kenntnis erlangt hat.

Damit der Sponsor die Fristen einhalten kann, muss dieser dafür Sorge tragen, dass die Meldung der meldepflichtigen Ereignisse durch den Prüfer an den Sponsor unverzüglich, jedoch nicht später als 3 Kalendertage nach Kenntnisnahme des Ereignisses durch das Prüfpersonal des Prüfzentrums erfolgen kann. Dazu ist ein entsprechendes System einzurichten.

2.2 Klinische Prüfungen nach Artikel 74 der MDR

Bei den klinischen Prüfungen nach dem Inverkehrbringen (PMCF-Studien) gelten gemäß Artikel 80 Abschnitt 5 der MDR die Vigilanz-Bestimmungen der Artikel 87 bis 90 und der nach Artikel 91 erlassenen Rechtsakte.

Hier unterscheidet man zwischen den folgenden „Ereignissen“:

Gemäß MDR bezeichnet ein „Vorkommnis“

… eine Fehlfunktion oder Verschlechterung der Eigenschaften oder Leistung eines bereits auf dem Markt bereitgestellten Produkts, einschließlich Anwendungsfehlern aufgrund ergonomischer Merkmale, sowie eine Unzulänglichkeit der vom Hersteller bereitgestellten Informationen oder eine unerwünschte Nebenwirkung.

Ein

… „schwerwiegendes Vorkommnis“ bezeichnet ein Vorkommnis, das direkt oder indirekt eine der nachstehenden Folgen hatte, hätte haben können oder haben könnte: a) den Tod eines Patienten, Anwenders oder einer anderen Person, b) die vorübergehende oder dauerhafte schwerwiegende Verschlechterung des Gesundheitszustands eines Patienten, Anwenders oder anderer Personen, c) eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit.

Gemäß Artikel 87 Abschnitt 1 der MDR ist

… jedes schwerwiegende Vorkommnis im Zusammenhang mit Produkten, die auf dem Unionsmarkt bereitgestellt werden, außer erwarteter Nebenwirkungen, die in den Produktinformationen eindeutig dokumentiert, in der technischen Dokumentation quantifiziert und Gegenstand der Meldung von Trends gemäß Artikel 88 der MDR sind,

zu melden.

Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Kausalzusammenhang zwischen dem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis und dem vorangegangenen Prüfverfahren hergestellt wurde, gelten jedoch die Meldeverfahren für klinische Prüfungen gemäß Artikel 80 der MDR.

Das MDCG-Dokument definiert meldepflichtige Ereignisse bei klinischen Prüfungen im Rahmen des PMCF somit als diejenigen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, bei denen ein kausaler Zusammenhang zwischen dem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis und dem vorausgegangenen Prüfverfahren hergestellt wurde.

Gemäß Artikel 87 der MDR

… hängt die Frist, innerhalb deren die Meldung gemäß Absatz 1 des Artikels 87 zu erfolgen hat, von der Schwere des schwerwiegenden Vorkommnisses ab.

In Abschnitt 3 des Artikels 87 heißt es:

Die Hersteller melden jedes schwerwiegende Vorkommnis im Sinne des Absatzes 1 Buchstabe a unverzüglich, nachdem sie einen Kausalzusammenhang oder einen durchaus möglichen Kausalzusammenhang zwischen dem Vorkommnis und ihrem Produkt festgestellt haben, spätestens jedoch 15 Tage, nachdem sie Kenntnis von dem Vorkommnis erhalten haben.

Abschnitt 4:

Ungeachtet des Absatzes 3 erfolgt im Falle einer schwerwiegenden Gefahr für die öffentliche Gesundheit die Meldung gemäß Absatz 1 unverzüglich, spätestens jedoch zwei Tage, nachdem der Hersteller Kenntnis von dieser Gefahr erhalten hat.

Abschnitt 5:

Ungeachtet des Absatzes 3 erfolgt im Falle des Todes oder einer unvorhergesehenen schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands einer Person die Meldung unverzüglich, nachdem der Hersteller einen Kausalzusammenhang zwischen dem Produkt und dem schwerwiegenden Vorkommnis festgestellt hat oder sobald er einen solchen Zusammenhang vermutet, spätestens jedoch zehn Tage, nachdem er Kenntnis von dem schwerwiegenden Vorkommnis erhalten hat.

3. Kausalität

Der Zusammenhang zwischen der Anwendung des Medizinprodukts (einschließlich des medizinisch-chirurgischen Verfahrens) und dem Auftreten der einzelnen unerwünschten Ereignisse muss bewertet und kategorisiert werden.
Die Bewertung der Kausalität erfolgt im Rahmen des klinischen Urteilsvermögens des Prüfers. Dabei sind die relevanten Dokumente, wie z. B. das Handbuch des klinischen Prüfers (Investigator’s Brochure, IB), der klinische Prüfplan oder die Risikoanalyse und der Risikomanagementbericht zu Rate zu ziehen. Dort sind nämlich alle vorhersehbaren schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und die potenziellen Risiken aufgelistet und wurden entsprechend bewertet. Das Vorhandensein von Störfaktoren, wie z. B. Begleitmedikation/-behandlung, der natürliche Verlauf der zugrundeliegenden Erkrankung, andere gleichzeitige Erkrankungen oder Risikofaktoren sind ebenfalls zu berücksichtigen.
Die obigen Überlegungen gelten auch für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die in der Kontrollgruppe auftreten.
Jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis wird nach vier verschiedenen Stufen der Kausalität klassifiziert:

1. Kein Zusammenhang
2. Möglicher Zusammenhang
3. Wahrscheinlicher Zusammenhang
4. Kausaler Zusammenhang

Folgende Definitionen finden für die Beurteilung des Zusammenhangs des schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses mit dem Prüfprodukt, dem Kontrollprodukt oder dem Prüfverfahren Anwendung:

a. Kein Zusammenhang:

Ein Zusammenhang mit dem Produkt, dem Kontrollprodukt oder dem Prüfverfahren kann ausgeschlossen werden, wenn:

das Ereignis in keinem zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung des Prüfprodukts oder den mit der Anwendung des Prüfprodukts verbundenen Verfahren steht Prüfproduktes steht,
das schwerwiegende unerwünschte Ereignis folgt keinem bekannten Reaktionsmuster auf das Medizinprodukt (wenn das Reaktionsmuster zuvor bekannt war) und biologisch unplausibel ist,
die Beendigung der Anwendung des Medizinprodukts oder die Verringerung des Aktivierungs-/Expositionsgrades - wenn klinisch durchführbar -
und die Wiedereinführung der Anwendung (oder die Erhöhung des Aktivierungs-/Expositionsniveaus) haben keinen Einfluss auf das schwerwiegende unerwünschte Ereignis,
das Ereignis sich auf eine Körperstelle oder ein Organ bezieht, die/das nicht durch das Produkt oder Verfahren beeinflusst werden kann,
das schwerwiegende unerwünschte Ereignis auf eine andere Ursache zurückgeführt werden kann (z. B. eine zugrundeliegende oder gleichzeitige Krankheit/ein klinischer Zustand, eine Wirkung eines anderen Produkts, Arzneimittels, einer Behandlung oder anderer Risikofaktoren),
das Ereignis nicht - falls zutreffend - von einem falschen Ergebnis des zur Diagnose verwendeten Prüfprodukts abhängt.

Um den Nicht-Zusammenhang festzustellen, müssen abhängig von der Art des Produkts/Verfahren und des schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses möglicherweise nicht alle oben aufgeführten Kriterien gleichzeitig erfüllt werden.

b. Möglicher Zusammenhang:

Der Zusammenhang mit der Anwendung des Prüfprodukts oder des Kontrollprodukts oder der Zusammenhang mit den Verfahren ist schwach, kann aber
kann aber nicht vollständig ausgeschlossen werden. Alternative Ursachen sind ebenfalls möglich (z. B. eine zugrundeliegende oder gleichzeitige Erkrankung/klinischer Zustand oder/und eine Wirkung eines anderen Produkts, Medikaments oder einer Behandlung). Fälle, in denen der Zusammenhang nicht beurteilt werden kann oder keine Informationen vorliegen sollten ebenfalls als möglich eingestuft werden.

c. Wahrscheinlicher Zusammenhang:

Der Zusammenhang mit der Anwendung des Prüfprodukts oder des Kontrollprodukts oder der Zusammenhang mit Verfahren scheint relevant und/oder das Ereignis kann nicht durch eine andere Ursache vernünftig erklärt werden.

d. Kausaler Zusammenhang:

Das schwerwiegende unerwünschte Ereignis steht zweifelsfrei mit dem Prüfprodukt, dem Kontrollprodukt oder mit den Verfahren in Verbindung, wenn:

das Ereignis eine bekannte Nebenwirkung der Produktkategorie des Prüfprodukts oder ähnlicher Produkte und Verfahren ist,
das Ereignis in einem zeitlichen Zusammenhang mit der Verwendung/Anwendung des Prüfprodukts oder den Verfahren steht,
das Ereignis eine Körperstelle oder ein Organ betrifft,

o an der das Prüfprodukt oder die Verfahren angewendet werden

o auf die das Prüfprodukt oder die Verfahren eine Wirkung hat/haben

das schwerwiegende unerwünschte Ereignis einem bekannten Reaktionsmuster auf das Medizinprodukt folgt (wenn das Reaktionsmuster bereits bekannt ist),
die Unterbrechung der Anwendung des Medizinprodukts (oder die Verringerung des Aktivierungs-/Expositionsgrades) und die Wiedereinführung seiner Anwendung
(oder Erhöhung des Aktivierungs-/Expositionsniveaus), Auswirkungen auf das schwerwiegende unerwünschte Ereignis (wenn klinisch möglich) hat,
andere mögliche Ursachen (z. B. eine zugrundeliegende oder gleichzeitige Erkrankung/klinischer Zustand oder/und eine Wirkung eines anderen Produkts, Arzneimittels oder einer Behandlung) in angemessener Weise ausgeschlossen werden konnten,
der Schaden für den Studienteilnehmer auf einen Anwendungsfehler zurückzuführen ist,
das Ereignis von einem falschen Ergebnis des zur Diagnose verwendeten Prüfprodukts abhängt.

Um den Zusammenhang festzustellen, müssen abhängig von der Art des Produkts/Verfahren und des schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses möglicherweise nicht alle oben aufgeführten Kriterien gleichzeitig erfüllt werden.

4. Ausblick

Das war nun Teil 4 unseres „Weihnachtsspezials“ und und gleichzeitig der Abschluss des aufgeteilten Blog-Beitrags zu Änderungen durch die MDR. Auch damit werden wir Sie wieder umfassend über die wichtigen Änderungen in Bezug auf klinische Prüfungen durch die MDR noch dieses Jahr informieren, damit Sie für 2021 gewappnet sind.

Wenn Sie dazu Fragen haben, melden Sie sich gerne. Es steht wie immer unsere kostenlose Erstberatung zur Verfügung. Jetzt verabschiedet sich medXteam aber zunächst in die Weihnachtspause und wünscht allen Lesern ruhige, besinnliche Weihnachtstage. Kommen Sie gesund ins neue Jahr!

Im Januar wird es dann mit dem Thema DiGA-Studien weitergehen.

5. Wie wir Ihnen helfen können

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Weihnachtsspezial Teil 2: Antragsverfahren – Genehmigungsprozess für klinische Prüfungen mit CE-gekennzeichneten Produkten

Das Besondere an unserer Aktion ist dabei, dass der Beitrag bis Weihnachten wächst. Jede Woche kommen neue Abschnitte dazu. Im Januar wird es dann mit dem Thema DiGA-Studien weitergehen.

Abkürzungen.

BOB (Bundesoberbehörde)

EK (Ethikkommission)

KP (klinische Prüfung)

MDR (medical device regulation; Verordnung 2017/745)

MPDG (das MPDG wird das Medizinproduktegesetz (MPG) ab 26. Mai 2021 schrittweise ablösen und für alle Hersteller und Betreiber von Medizinprodukten in Deutschland rechtsverbindlich sein).

Teil 2: Antragsverfahren – Genehmigungsprozess für klinische Prüfungen mit CE-gekennzeichneten Produkten - Artikel 74 MDR

1. Einleitung

Aktuell noch und bis zur Gültigkeit der MDR ab 21. Mai 2021 gelten für die Genehmigung klinischer Prüfungen aktuell die §§ 20 ff MPG für klinische Prüfungen, die in Deutschland durchgeführt werden. Für klinische Prüfungen mit CE-gekennzeichneten Produkten findet sich die "Ausnahme" zu klinischen Prüfungen nach § 20 MPG im § 23b MPG. Dieser deckt die sog. PMCF-Studien ab. Hierfür gilt außerdem die dem MPG untergeordnete MEDDEV Guideline für Post-Market Clinical Follow-up Studies (MEDDEV 2.12/2 Rev. 2). Das bedeutet, dass hier lediglich ein Antrag auf berufsrechtliche Beratung bei der für das Prüfzentrum und den Prüfer zuständigen Ethikkommission nach § 15 BO (Berufsordnung der Ärzte) zu stellen ist und die Ethikkommission (EK) kein Votum abgibt. Das gilt allerdings nur, wenn das Produkt im Rahmen dieser klinischen Prüfung im Rahmen seiner Zweckbestimmung angewendet wird und/oder keine zusätzlichen belastenden Untersuchungen stattfinden. Ist dies der Fall, greift wieder § 20 MPG. Das zeigen auch die beiden folgenden Abbildungen:

Abbildung 1: Bisheriger Genehmigungsprozess vor der CE-Kennzeichnung (Änderungen durch die MDR - Artikel)

Abbildung 2: Bisheriger Genehmigungsprozess nach der CE-Kennzeichnung (Änderungen durch die MDR - Artikel)

Das alles ändert sich nun mit der MDR, da dort das Genehmigungsverfahren und im zugehörigen MPDG das nationale Verfahren für die EKs beschrieben und festgelegt ist. In beiden Abbildungen oben sind dazu schon die entsprechenden Artikel der MDR aufgeführt. So verschwindet z. B. der § 23b MPG völlig. Das ist mit eine der größten Veränderungen und Auswirkungen durch die MDR, da die berufsrechtliche Beratung durch die Ethikkommission nun entfällt. Was hier zukünftig ab Mai 2021 zu beachten ist, wird nun im Folgenden beschrieben.

2. Genehmigungsprozess für klinische Prüfungen mit CE-gekennzeichneten Produkten - Artikel 74 MDR

Für die sogenannten „PMCF-Studien“ (Post-Market-Follow-up = klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen des Produktes) wird unterschieden, ob das Prüfprodukt innerhalb der Zweckbestimmung angewendet wird oder nicht. Bisher wurde hier der o. g. § 23b MPG und der § 7 der MPKPV angewendet. Beides wurde nicht ins MPAnpG übernommen (hier wird nur das nationale Antragsverfahren bei der EK geregelt), sondern in der MDR abgedeckt:

2.1 Das Medizinprodukt mit CE-Zeichen wird im Rahmen seiner Zweckbestimmung angewendet

Folgende Artikel der MDR kommen zur Anwendung:

Artikel 74 Absatz 1 und
dann gelten die Regeln des § 62 Absatz 4, Buchstaben b bis k und m,
Artikel 75 bis 77 Artikel 80 Absatz 5 (Vigilanz) sowie
die Bestimmungen des Anhangs XV der MDR und hier die geforderten Dokumente aus Kapitel II

Was bedeutet das?

Es wird eine Stellungnahme von der EK wie bei einer Zulassungsstudie (s. Teil 1 des Weihnachtsspezials) gefordert. Das bedeutet, mit der Gültigkeit der MDR wird auch für PMCF-Studien ein EK-Votum benötigt. (Artikel 62 Absatz 4 Satz b)

Ein Antrag bei der BOB muss weiterhin unter diesen Voraussetzungen nicht gestellt werden.

Achtung: Sollten im Rahmen der PCMF Studie zusätzliche invasive oder belastende Verfahren angewendet werden, so muss der Sponsor mindestens 30 Tage vor Beginn der klinischen Prüfung die BOB informieren und die Unterlagen gemäß Anhang XV Kapitel II übermitteln. Bisher wurde das über den § 23b MPG in Verbindung mit dem § 7 der MPKPV geregelt und BfArM führte lediglich eine weniger umfangreiche Überprüfung insbesondere im Hinblick auf die Sicherheitsaspekte der zusätzlichen belastenden Untersuchung durch.

Hier wird dann wie oben ein EK-Votum benötigt aber die Unterlagen müssen außerdem über EUDAMED bei BfArM eingereicht werden

Was bedeutet das?

Ein Votum der EK wird wie oben weiterhin benötigt und zusätzlich dazu muss nun ein Antrag auch bei BfArM über EUDAMED gestellt werden.

Die Antragsfristen sind diesbezüglich dieselben wie bei den klinischen Prüfungen im Rahmen des Konformitätsbewertungsverfahrens (s. Teil 1).

Welche Auswirkungen hat das?

Die Änderung hin zum EK-Votum bei PMCF-Studien bedeutet eine vollumfängliche Prüfung auch der Qualifikation von Hauptprüfer und Prüfer: Die MDR sagt in Artikel 62 Absatz 4 Satz j dazu:

die Verantwortung für die medizinische Versorgung der Prüfungsteilnehmer trägt ein Arzt mit geeigneter Qualifikation oder gegebenenfalls ein qualifizierter Zahnarzt oder jede andere Person, die nach nationalem Recht zur Bereitstellung der entsprechenden Patientenbetreuung im Rahmen einer klinischen Prüfung befugt ist...

Und das wird national im § 30 des MPAnpG noch detailliert:

(4) Als Leiter einer klinischen Prüfung oder einer sonstigen klinischen Prüfung kann nur bestimmt werden, wer eine mindestens zweijährige Erfahrung in der klinischen Prüfung von Medizinprodukten nachweisen kann.

(5) Der Nachweis der [...] geforderten Qualifikation ist durch einen aktuellen Lebenslauf und durch andere aussagefähige Dokumente zu erbringen.

Das bedeutet, dass zukünftig auch bei PMCF-Studien als Qualifikationsvoraussetzung eine zweijährige Erfahrung mit Medizinproduktestudien gefordert wird. Da dies im Rahmen der berufsrechtlichen Beratung der EK nach § 23b MPG und § 15 BO nicht gefordert war, stellt dies ab Mai 2021 eine größere Hürde auch für die Durchführung von PMCF-Studien dar.

2.2 Das Medizinprodukt mit CE-Zeichen wird außerhalb seiner Zweckbestimmung angewendet

Wird das CE-gekennzeichnete Produkt im Rahmen der Studie außerhalb seiner Zweckbestimmung angewendet (z. B. um klinische Daten für eine neue Indikation zu erheben), so gelten die Artikel 62 bis 81 wie bei einer Zulassungsstudie auch. Bisher wurde das ebenfalls über den § 23b MPG in Verbindung mit dem § 7 der MPKPV geregelt und BfArM führte lediglich eine weniger umfangreiche Überprüfung insbesondere im Hinblick auf die Sicherheitsaspekte der erweiterten Zweckbestimmung durch. Im Rahmen der MDR ändert sich dies nun und es gelten somit:

Artikel 62 bis 81, d. h. wie bei einer Zulassungsstudie (Teil 1 des Weihnachtsspezials)
Anhang XV und hier Dokumente aus Kapitel II

Es wird eine Stellungnahme von der EK wie bei einer Zulassungsstudie (s. Teil 1 des Weihnachtsspezials) gefordert. Außerdem muss wie bei Zulassungsstudien ein Antrag bei BfArM (über EUDAMED) gestellt werden.

Die Antragsfristen sind auch hier dieselben wie bei den klinischen Prüfungen im Rahmen des Konformitätsbewertungsverfahrens (s. Teil 1).

3. Ausblick

Das war nun Teil 2 unseres „Weihnachtsspezial“ und nächste Woche geht es dann weiter mit dem Genehmigungsverfahren bei sonstigen klinischen Prüfungen. Auch damit werden wir Sie wieder umfassend über die wichtigen Änderungen in Bezug auf klinische Prüfungen durch die MDR noch dieses Jahr informieren, damit Sie für 2021 gewappnet sind.

Das Besondere an unserer Aktion ist dabei, dass der Beitrag bis Weihnachten wächst. Jede Woche kommen neue Abschnitte mit weiteren Änderungen dazu.

Im Januar wird es dann mit dem Thema DiGA-Studien weitergehen.

4. Wie wir Ihnen helfen können

Haben Sie jetzt schon erste Fragen?

Eine kostenfreie Erstberatung erhalten Sie hier: kostenlose Erstberatung

Weihnachtsspezial Teil 1: Antragsverfahren – Genehmigungsprozess für Klinische Prüfungen

Das Besondere an unserer Aktion ist dabei, dass der Beitrag bis Weihnachten wächst. Jede Woche kommen neue Abschnitte dazu. Im Januar wird es dann mit dem Thema DiGA-Studien weitergehen.

Der erste Teil unseres Dezemberspecials gibt Ihnen einen Leitfaden für die Antragsverfahren verschiedener Arten von bei der Bundesoberbehörde und der Ethikkommissionen:

Abkürzungen.

BOB (Bundesoberbehörde)

EK (Ethikkommission)

KP (klinische Prüfung)

MDR (medical device regulation; Verordnung 2017/745)

MPDG (das MPDG wird das Medizinproduktegesetz (MPG) ab 26. Mai 2021 schrittweise ablösen und für alle Hersteller und Betreiber von Medizinprodukten in Deutschland rechtsverbindlich sein).

Teil 1: Antragsverfahren – Genehmigungsprozess für klinische Prüfungen im Rahmen des Konformitätsverfahrens (Zulassungsstudien) - Artikel 62 Absatz 1 MDR

1. Einleitung

Das alles ändert sich nun mit der MDR, da dort das Genehmigungsverfahren und im zugehörigen MPDG das nationale Verfahren für die EKs beschrieben und festgelegt ist.

2. Genehmigungsprozess für klinische Prüfungen im Rahmen des Konformitätsverfahrens (Zulassungsstudien) - Artikel 62 Absatz 1 MDR

2.1 Antrag bei der Ethikkommission nach § 33 MPDG über DIMDI (jetzt BfArM)

Einreichung der Dokumente aus Anhang XV Kapitel II der MDR

plus

eine deutsche Synopse (Kurzzusammenfassung der klinischen Prüfung)
deutsche Unterlagen zu den Prüfungsteilnehmern:
- Die Unterlagen für den Prüfungsteilnehmer (Probanden, Patienten) müssen in der deutschen Sprache verfasst sein (§ 38 MPDG).

Antragsfristen: (§ 36 MPDG)

Die EK prüft, ob der Antrag ordnungsgemäß ist und bestätigt diesen innerhalb von 10 Tagen.

Bei Mängeln hat der Sponsor eine Frist von 10 Tagen, um diese zu beheben. Die EK erarbeitet ihre Stellungnahme (ihr Votum) zum Antrag. Bei multizentrischen klinischen Prüfungen erfolgen die Stellungnahmen der weiteren beteiligten EKs innerhalb von 20 Tagen: "Soll die klinische Prüfung in mehr als einer Prüfstelle durchgeführt werden, bewertet die zuständige Ethik-Kommission den Antrag im Benehmen mit den
Ethik-Kommissionen, die nach Landesrecht für die Prüfer oder Hauptprüfer zuständig sind (beteiligte Ethikkommissionen). Die beteiligten Ethikkommissionen prüfen jeweils die Qualifikation der Prüfer und die Geeignetheit der Prüfstellen in ihrem Zuständigkeitsbereich.
Die Stellungnahmen der beteiligten Ethik-Kommissionen müssen der zuständigen Ethik-Kommission innerhalb von 20 Tagen nach Eingang des ordnungsgemäßen Antrags vorgelegt werden." Hier hat der Sponsor bei Mängeln eine Frist von 45 Tagen, um diese zu beheben.

Die EK "übermittelt dem Sponsor ihre Stellungnahme innerhalb einer Frist von 30 Tagen nach Eingang des ordnungsgemäßen Antrags." Diese Frist verlängert sich um 15 auf 45 Tage, wenn sich EK sich durch Sachverständigen beraten lässt.

Die EK prüft: (§ 34 und § 35 MPDG)

Ist der Antrag ordnungsgemäß?
Der Prüfplan und die erforderlichen Unterlagen werden insbesondere unter ethischen und rechtlichen Gesichtspunkten beraten und geprüft.
Darüber hinaus ist die EK verpflichtet, ein eindeutiges Votum vorzugeben (Zustimmung oder Ablehnung § 37 MPDG).

2.2 Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung bei der BOB nach Artikel 70 MDR über EUDAMED

Einzureichende Dokumente:

Dokumente aus Anhang XV Kapitel II, deutsch oder englisch.
Stellungnahme der EK (§ 37 MDG)

Das bedeutet, dass die Reihenfolge der Beantragung der klinischen Prüfung nun durch die MDR festgelegt wird: War bislang der Antrag parallel bei BOB und EK möglich, ist gemäß der MDR zunächst das Votum der EK nach nationalen Vorgaben einzuholen. Dieses positive Votum ist dann bei der BOB zusammen mit den weiteren Dokumenten zur klinischen Prüfung einzureichen. Dieses Verfahren ist dem der Ethikkommission fortan nachgelagert.

Antragsfristen:

Die BOB prüft, ob der Antrag vollständig ist und bestätigt diesen (innerhalb von 10 Tagen).

Wenn der Antrag unvollständig ist: Der Sponsor hat eine Frist von 10 Tagen zur Behebung der Nachforderungen vonseiten der Behörde.
Eine Verlängerung um höchstens 20 Tage ist möglich.

Die BOB bestätigt innerhalb von 5 Tagen die Vollständigkeit (kann um weitere 5 Tage verlängert werden): Datum der Validierung des Antrags

Überprüfung durch BOB
- weitere Dokumente können angefordert werden, die Frist wird für diese Zeit ausgesetzt

A. Verfahren bei Produkten der Klasse I und nicht invasive Klasse IIa

Wenn die BOB nicht innerhalb von 10 Tagen widersprochen hat, kann Sponsor mit der KP beginnen.

Dieses Verfahren ersetzt nun künftig das Verfahren nach § 7 MPKPV, das für Produkte der Klasse I und nicht invasive Produkte der Klasse II aktuell noch einen Antrag bei der BOB auf Befreiung von der Genehmigungspflicht über DIMDI (BfArM) vorsieht. Dies ist ein verkürztes und vereinfachtes Verfahren für niedrig klassifizierte Produkte.

B. Verfahren bei Produkten der Klasse IIa (invasiv), IIb und Klasse III

Wenn die BOB den Sponsor unterrichtet hat, kann er mit der klinischen Prüfung beginnen.

Die Frist der BOB beträgt hierfür 45 Tagen nach dem Datum der Validierung.
Zu einer Verlängerung dieser 45 Tage um weitere 20 auf 65 Tage kommt es, wenn die BOB sich durch Sachverständigen beraten lässt.

Die BOB prüft:

Der Prüfplan und die eingereichten Dokumente werden nach Maßgabe des Artikels 71 Abs. 1-3 der MDR geprüft.

3. Ausblick

Unser „Weihnachtsspezial“ hat gerade begonnen und beschäftigt sich nächste Woche mit der Änderung des Genehmigungsverfahren bei PMCF-Studien. Was geschieht mit dem § 23b MPG? Auch damit werden wir Sie wieder umfassend über die wichtigen Änderungen in Bezug auf klinische Prüfungen durch die MDR noch dieses Jahr informieren, damit Sie für 2021 gewappnet sind.

Das Besondere an unserer Aktion ist dabei, dass der Beitrag bis Weihnachten wächst. Jede Woche kommen neue Abschnitte mit weiteren Änderungen dazu.

Im Januar wird es dann mit dem Thema DiGA-Studien weitergehen.

4. Wie wir Ihnen helfen können

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Sonstige klinische Prüfungen mit Medizinprodukten

Die Blogreihe der medXteam GmbH greift nun wie im Ausblick des ersten Beitrags im Oktober beschrieben den ersten Typ der klinischen Prüfungen mit Medizinprodukten auf: Grundlagenforschung – Sonstige klinische Prüfung (MDR Artikel 82).

Sonstige klinische Prüfungen mit Medizinprodukten

1. Einleitung

Grundlagenforschung gibt es nicht erst seit der EU-Verordnung 2017/745 (Medical Device Regulation, MDR), im Gegenteil. Allgemein geht es hier um die Untersuchung der Machbarkeit, um die Klärung grundsätzlicher Fragestellungen. Ziel der Grundlagenforschung ist demnach:

die Erforschung technischer Grundlagen
die Erforschung medizinischer Grundlagen
die Integration in die Entwicklung neuer Produkte

Meist finden solche Aktivitäten im Labor statt:

Abbildung 1: Forschungsvorhaben zur Machbarkeit

Doch es gibt auch immer wieder Fragestellungen, die sich nur anhand von Tests/Untersuchungen am Menschen klären lassen.

Bisher war dieser Fall im MPG nicht geregelt. Dort gibt es mit Medizinprodukten lediglich klinische Prüfungen nach den §§ 20 ff.

Die MDR reguliert dies nun im Artikel 82 mit den sog. „sonstigen klinischen Prüfungen“ (engl. „other clinical investigations“, dessen Umsetzung auf nationaler Ebene in Deutschland über das MPEUAnpG (Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz) in Kapitel 4, Unterabschnitt 2, § 47 bis § 61 detailliert wird.

2. Begriffsklärung „Medizinprodukt“ und „Prototyp“

Ein Medizinprodukt wird in Artikel 2 der MDR wie folgt definiert:

„Medizinprodukt“ bezeichnet ein Instrument, einen Apparat, ein Gerät, eine Software, ein Implantat, ein Reagenz, ein Material oder einen anderen Gegenstand, das dem Hersteller zufolge für Menschen bestimmt ist und allein oder in Kombination einen oder mehrere der folgenden spezifischen medizinischen Zwecke erfüllen soll:

Diagnose, Verhütung, Überwachung, Vorhersage, Prognose, Behandlung oder Linderung von Krankheiten,
Diagnose, Überwachung, Behandlung, Linderung von oder Kompensierung von Verletzungen oder Behinderungen,
Untersuchung, Ersatz oder Veränderung der Anatomie oder eines physiologischen oder pathologischen Vorgangs oder Zustands,
Gewinnung von Informationen durch die In-vitro-Untersuchung von aus dem menschlichen Körper
auch aus Organ-, Blut- und Gewebespenden
stammenden Proben und dessen bestimmungsgemäße Hauptwirkung im oder am menschlichen Körper weder durch pharmakologische oder immunologische Mittel noch metabolisch erreicht wird, dessen Wirkungsweise aber durch solche Mittel unterstützt werden kann.“

Grundlegend für die Definition eines Produktes als Medizinprodukt ist dabei seine Zweckbestimmung. Dies ist gemäß Artikel 2 Satz 12 der MDR „… die Verwendung, für die ein Produkt entsprechend den Angaben des Herstellers auf der Kennzeichnung, in der Gebrauchsanweisung oder dem Werbe- oder Verkaufsmaterial bzw. den Werbe- oder Verkaufsangaben und seinen Angaben bei der klinischen Bewertung bestimmt ist…“

Die Zweckbestimmung ist als Teil der technischen Dokumentation durch den Hersteller zu formulieren und entscheidend dafür, ob ein Produkt einfach nur ein Produkt ist, oder aber ein Medizinprodukt. Damit ein Medizinprodukt als ein solches deklariert werden kann, muss es die Zweckbestimmung unter normalen Einsatzbedingungen erfüllen können und der oben genannten Definition entsprechen.

Deckt sich die Zweckbestimmung eines Produktes nicht mit der oben genannten Definition und bezieht sie sich nicht auf einen der o. g. Punkte, liegt kein Medizinprodukt vor. In diesem Fall gelten die MDR-Anforderungen an Entwicklung und Erstanwendung nicht.

Was ist ein Medizinprodukt und was nicht?

Tabelle 1: Unterscheidung Medizinprodukt - Produkt

Ein als „Prototyp“ oder „Demonstrator“ bezeichnetes Produkt ist ein medizintechnisches Produkt in einer sehr frühen Entwicklungsphase. Dies bedeutet, "dass es sich um eine erste Testversion eines neuen Gerätes, Verfahrens oder auch Konzeptes handelt, welches noch nie klinisch erprobt wurde. Dementsprechend bestehen keine Erfahrungen hinsichtlich eines medizinischen Nutzens, der Gebrauchstauglichkeit im klinischen Alltag, des Anwendungs-/Verwendungs-Protokolls und möglicher Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung".

Eine erste Studie mit einem solchen Prototyp/Demonstrator soll dazu dienen, erste und grundlegende Erfahrungen zu sammeln. Weiterhin soll die Machbarkeit des neuen Konzeptes/Verfahrens gezeigt und Optionen für eine mögliche Entwicklung als Medizinprodukt ermöglicht werden. Die gewonnenen Erkenntnisse und Erfahrungen bilden die Grundlage, auf der gegebenenfalls eine weitere Entwicklung des Prototyps/Demonstrators hin zu einem Medizinprodukt erfolgt. Dieser Entwicklungsprozess nach MDR kann dann noch durch zahlreiche Änderungen des Designs, der Ausstattung, technischen Funktionen und der Konfiguration geprägt sein, um eine hinreichende Gebrauchstauglichkeit und klinische/technische Leistung zu erzielen. Erst ein Produkt, das die an es gestellten Ansprüche bezüglich der Sicherheit und klinischen Leistung erfüllt, kann letztendlich in Verkehr gebracht werden.

3. Klinische Erprobung am Menschen – Bestimmung des zutreffenden Studientyps

3.1 Klinische Prüfung zum Nachweis der Konformität von Produkten (Artikel 62 MDR) oder sonstige klinische Prüfung (Artikel 82 MDR)

Zur Abgrenzung einer klinischen Prüfung (Zulassungsstudie) nach Artikel 62 der MDR von einer Machbarkeitsstudie (sonstige klinische Prüfung) sind zunächst die Ziele der regulatorischen Vorgaben im Rahmen der MDR darzustellen:

„Ausgehend von einem hohen Gesundheitsschutzniveau für Patienten und Anwender soll mit der vorliegenden Verordnung ein reibungslos funktionierender Binnenmarkt für Medizinprodukte unter Berücksichtigung der in diesem Sektor tätigen kleinen und mittleren Unternehmen sichergestellt werden. Außerdem sind in dieser Verordnung hohe Standards für die Qualität und Sicherheit von Medizinprodukten festgelegt, durch die allgemeine Sicherheitsbedenken hinsichtlich dieser Produkte ausgeräumt werden sollen.“

Im Zuge dessen spielt die Bestimmung der Sicherheit und Leistungsfähigkeit eines Medizinproduktes als Voraussetzung für das Inverkehrbringen eine elementare Rolle. Inverkehrbringen „bezeichnet die erstmalige Bereitstellung eines Produkts, mit Ausnahme von Prüfprodukten, auf dem Unionsmarkt…“ (MDR Artikel 2, Satz 28) Einzige Ausnahme bildet die Abgabe des Medizinproduktes zum Zwecke einer klinischen Prüfung.

Für das Inverkehrbringen eines Medizinproduktes muss dieses mit einer CE-Kennzeichnung versehen sein. Das CE-Zeichen zeigt an, dass das Medizinprodukt mit den gesetzlichen Anforderungen übereinstimmt (konform ist) und im Zuge des Bewertungsprozesses die Sicherheit und Leistungsfähigkeit gemäß der Zweckbestimmung unter klinischen Alltagsbedingungen nachgewiesen wurde. Der Nachweis wird durch den Hersteller selbst erbracht und als Konformitätsbewertungsverfahren bezeichnet. Hierbei erfolgt eine klinische Bewertung von klinischen Daten, wobei letztere die Sicherheits- und Leistungsdaten des Produktes sind. Im Gegensatz zum Arzneimittelrecht können diese Daten auch aus der Literatur bezogen werden. Voraussetzung ist, dass die entsprechenden Daten für gleichartige Produkte vorliegen und die Gleichartigkeit mit dem eigenen Medizinprodukt nachgewiesen werden kann. Dieses Vorgehen bezeichnet man auch als Literaturroute.

Ist dies nicht möglich, müssen Leistungs- und Sicherheitsdaten vom Hersteller selbst im Rahmen einer klinischen Prüfung – bisher noch der MPG-Prüfung (§ 20 MPG) oder der klinischen Prüfung zum Nachweis der Konformität von Produkten (Artikel 62 MDR) – generiert werden. Eine MPG-Studie erfolgt gemäß der „Verordnung zur Durchführung von klinischen Prüfungen mit Medizinprodukten“ (MPKPV), welche laut § 1 (1) der Verordnung immer bei der Durchführung klinischer Prüfungen gemäß des MPG anzuwenden ist, deren Ergebnisse zur Durchführung eines Konformitätsbewertungsverfahrens gemäß der Medizinprodukte-Verordnung (MPV) verwendet werden sollen. Nach Inkrafttreten der MDR werden diese Verordnung durch die Verordnung (EU) 2017/745 des Europäischen Parlaments und des Rates (MDR) sowie das MPG durch das MPEUAnpG (Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz) ersetzt. Klinische Prüfungen (Artikel 62 MDR) und sonstige klinische Prüfungen (Artikel 82 MDR) werden dann gemäß den Anforderungen der MDR und den ergänzenden nationalen Bestimmungen des MPEUAnpG geplant und durchgeführt. Auch in der MDR stehen Leistung und Sicherheit des Medizinproduktes bei der klinischen Prüfung nach Artikel 62 im Vordergrund:

„Klinische Prüfung“ bezeichnet eine systematische Untersuchung, bei der ein oder mehrere menschliche Prüfungsteilnehmer einbezogen sind und die zwecks Bewertung der Sicherheit oder Leistung eines Produkts durchgeführt wird.“

Sollte das Ziel eines Forschungsprojektes und einer damit verbundenen klinischen Anwendung nicht darin bestehen, im Rahmen eines Konformitätsbewertungsverfahrens die Leistungsfähigkeit und Sicherheit eines Produkts gemäß derzeit noch MPG (i. V. m. MPKPV) und MDR zu bewerten, sondern die medizinisch/technischen Grundlagen zu erforschen, die später ggf. in die Entwicklung neuer Medizinprodukte einfließen (Erprobung eines Prototypen), liegt auch keine „klinische Prüfung“ im Sinne der Regularien vor. Zwar fehlt sowohl im MPG als auch in der MDD eine präzise Unterscheidung und Abgrenzung, diese liefert aber die seit Mai 2017 publizierte MDR in Artikel 62 und 82:

Artikel 62: Allgemeine Anforderungen an zum Nachweis der Konformität von Produkten durchgeführte klinische Prüfungen

zur Feststellung und Überprüfung, dass ein Produkt so ausgelegt, hergestellt und verpackt ist, dass es unter normalen Verwendungsbedingungen für einen oder mehrere der in Artikel 2 Nummer 1 aufgelisteten spezifischen Zwecke geeignet ist und die von seinem Herstellerangegebene bezweckte Leistung erbringt;
zur Feststellung und Überprüfung des von seinem Hersteller angegebenen klinischen Nutzens eines Produkts;
zur Feststellung und Überprüfung der klinischen Sicherheit des Produkts und zur Bestimmung von bei normalen Verwendungsbedingungen gegebenenfalls auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen des Produkts und zur Beurteilung, ob diese im Vergleich zu dem von dem Produkt erbrachten Nutzen vertretbare Risiken darstellen.

Tabelle 2: Ziele und Zeitpunkt klinischer Prüfungen zum Nachweis der Konformität von Produkten

Artikel 82: Anforderungen an sonstige klinische Prüfungen (Grundlagenforschung, in- vivo Machbarkeitsstudien, …)

Klinische Prüfungen, die nicht zu einem der in Artikel 62 Absatz 1 genannten Zwecke durchgeführt werden, müssen den Bestimmungen des Artikels 62 Absätze 2 und 3, Absatz 4 Buchstaben b, c, d, f, h und l und Absatz 6 genügen.
Um bei klinischen Prüfungen, die nicht zu einem der in Artikel 62 Absatz 1 genannten Zwecke durchgeführt werden, die Rechte, die Sicherheit, die Würde und das Wohl der Prüfungsteilnehmer zu schützen und die Einhaltung wissenschaftlicher und ethischer Grundsätze zu gewährleisten, legt jeder betroffene Mitgliedstaat für ihn geeignete zusätzliche Anforderungen für diese Prüfungen fest.

Und das mit der MDR in Kraft tretende MPEUAnpG liefert dann auch eine Definition für sonstige klinische Prüfungen unter § 3 Satz 4 Begriffsbestimmungen:

"[...] eine klinische Prüfung, die

nicht Teil eines systematischen und geplanten Prozesses zur Produktentwicklung oder der Produktbeobachtung eines gegenwärtigen oder künftigen Herstellers ist,
nicht mit dem Ziel durchgeführt wird, die Konformität eines Produktes mit den Anforderungen der Verordnung (EU) 2017/745 nachzuweisen,
der Beantwortung wissenschaftlicher oder anderer Fragestellungen dient und
außerhalb eines klinischen Entwicklungsplans nach Anhang XIV Teil A Ziffer 1 Buchstabe a der Verordnung (EU) 2017/745 erfolgt."

Tabelle 3: Sonstige klinische Prüfung

Somit ergibt sich das zutreffende Studienformat eindeutig aus der Zielsetzung der klinischen Erprobung und dem Entwicklungsstand des anzuwendenden Produktes.

Wenn also Sicherheits- und Leistungsdaten erhoben werden sollen, die zur Konformitätsbewertung eines vorhandenen Prototyps dienen (d. h. das Produkt muss auch in einem entsprechend ausgereiften Zustand vorliegen), greift der MPG-/MDR- Rechtsrahmen und es muss eine klinische Prüfung gemäß MPKPV/MDR Artikel 62 durchgeführt werden.

Befindet sich das Produkt dagegen als prä-Prototypen noch in einem frühen Forschungsstadium und bedürfen zunächst einmal des Nachweises der Funktionalität und Sinnhaftigkeit des zugrundeliegenden Konzeptes und soll daher eine erste Evidenz zur Wirksamkeit des neuen Verfahrens sowie die Überprüfung der Machbarkeit einer ggf. anschließenden klinischen Interventionsstudie erbracht werden, handelt es sich sinngemäß nicht um eine MPG-Studie (MDR Artikel 62), und eine klinische Anwendung erfolgt auch nicht gemäß der MPKPV. Die dann greifenden Anforderungen sind im folgenden Kapitel „Durchführung einer Machbarkeitsstudie“ beschrieben.

Die sonstige klinische Prüfung wird im Artikel 82 der MDR sowie in Kapitel 4, Unterabschnitt 2, § 47 bis § 61 des MPEUAnpG (Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz) reguliert.

3.2 Zeitpunkt einer sonstigen klinischen Prüfung

Eine sonstige klinische Prüfung wird immer dann durchgeführt, wenn es nicht um die Bewertung der Leistung und Sicherheit des Medizinproduktes geht. Vielmehr steht die Beantwortung wissenschaftlicher oder anderer Fragestellungen im Fokus und das kann zu allen Zeitpunkten des „Produktlebenszyklus“ der Fall sein, selbst sogar noch vor dem eigentlichen Produkt (s. o. Prototyp, Demonstrator). Somit kann es durchaus auch der Fall sein, dass „die sonstige klinische Prüfung im Rahmen der von der CE-Kennzeichnung umfassten Zweckbestimmung durchgeführt wird“ und somit, ginge es um Leistung/Sicherheit und/oder Nutzen eine PMCF-Studie oder klinische Prüfung in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen, nach Artikel 74 der MDR wäre.

3.3 Durchführung einer Machbarkeitsstudie

Die sonstige klinische Prüfung gliedert sich in die Erfahrungssammlung durch verschiedene Verfahren für die erweiterte Erkenntniserlangung und Verbesserung spezifischer Methoden ein. Gerade am Anfang solcher Entwicklungen steht beispielsweise die Idee, welche zunächst auf ihre Realisierbarkeit getestet werden muss, was üblicher Weise innerhalb von Tiermodellen (in vivo Studien) geschieht. In einer dieser Erprobungsphasen finden erste Verbesserungen und Anpassungen der ursprünglichen Idee statt, die dann wiederum am Tiermodell erprobt werden. So kann die Realisierungsphase der Idee mehrere Zyklen beinhalten. Der Übergang in eine Machbarkeitsstudie tritt dann auf, wenn Hinweise auftreten, dass die Idee zu einer Verbesserung der medizinischen Versorgung beiträgt (Kohnen, 2011).

Abbildung 2: Wissensgewinn in der Erfahrungswissenschaft Medizin. (Kohnen, 2011)

Ziel einer solchen sonstigen klinischen Prüfung am Menschen ist das Erbringen erster Evidenz zur Wirksamkeit eines Verfahrens sowie die Überprüfung der Machbarkeit einer möglicherweise anschließenden klinischen Interventionsstudie.

Wenn solche sonstigen klinischen Prüfungen im MPG nicht berücksichtigt waren, so liefert nun die MDR mit Artikel 82 eine klare Definition (siehe oben) und gibt eindeutige Anforderungen an diese Form klinischer Prüfungen:

Die Inbetriebnahme eines Produktes ist kein rechtsfreier Raum, sondern unterliegt umfangreichen Sicherheitsprüfungen (technische Sicherheit, elektrische Sicherheit, biologische Sicherheit und Normenerfüllungsprüfungen), den sogenannten „grundlegenden Anforderungen“ (Anhang I MDD) oder „grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen“ (Anhang I MDR), die durch unabhängige Dritte überprüft werden müssen. Zudem muss eine umfangreiche Risikoanalyse vorgelegt werden und eine ethisch-vertretbare Nutzen-Risiko-Abwägung vorliegen.

Das ergibt sich auch aus Artikel 82 MDR mit Verweis auf Artikel 62 Absatz 4 Buchstabe l:

„(4) Eine klinische Prüfung gemäß Absatz 1 kann nur durchgeführt werden, wenn alle nachfolgenden Bedingungen erfüllt sind: […]

l) das betreffende Prüfprodukt bzw. die betreffenden Prüfprodukte entspricht bzw. entsprechen den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I mit Ausnahme der Punkte, die Gegenstand der klinischen Prüfung sind; hinsichtlich dieser Punkte wurden alle Vorsichtsmaßnahmen zum Schutz der Gesundheit und der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer getroffen. Dies umfasst gegebenenfalls technische und biologische Sicherheitsprüfungen und eine vorklinische Bewertung sowie Bestimmungen im Bereich der Sicherheit am Arbeitsplatz und der Unfallverhütung unter Berücksichtigung des neuesten Erkenntnisstands.“

Da die sonstigen klinischen Prüfungen Forschungsvorhaben sind, die sich in die medizinische Grundlagenforschung am Menschen eingliedern, greifen außerdem die allgemeinen Gesetzesregelungen und Richtlinien innerhalb der medizinischen Forschung. Das gilt für alle sonstigen klinischen Prüfungen, unabhängig vom Zeitpunkt, zu dem sie durchgeführt werden. Zum Schutz von PatientenInnen, Anwendern und Dritten sind verschiedenste Voraussetzungen zu berücksichtigen. Dazu gehört die

Deklaration von Helsinki in ihrer aktuellen Fassung.

Somit wird den ethischen Standards der medizinischen Forschung am Menschen Rechnung getragen. Besonders sollte innerhalb des Vorhabens auf folgende Punkte geachtet werden:

Einholung der Einwilligungserklärung der Patienten
Schutz von nicht-einwilligungsfähigen Patienten
Das Wohlergehen der „Versuchsperson“ wird vor das Interesse der Wissenschaft gestellt
Einholen eines positiven Votums der zuständigen Ethikkommission Dies wurde in der MDR in Artikel 82 folgendermaßen aufgenommen:

„Klinische Prüfungen, die nicht zu einem der in Artikel 62 Absatz 1 genannten Zwecke durchgeführt werden, müssen den Bestimmungen des Artikels 62 Absätze 2 und 3, Absatz 4 Buchstaben b, c, d, f, h und l und Absatz 6 genügen.“

Das bedeutet insbesondere:

Artikel 62 Absatz 3

„Klinische Prüfungen werden so konzipiert und durchgeführt, dass der Schutz der Rechte, der Sicherheit, der Würde und des Wohls der an der Prüfung teilnehmenden Prüfungsteilnehmer gewährleistet ist und Vorrang vor allen sonstigen Interessen hat und die gewonnenen klinischen Daten wissenschaftlich fundiert, zuverlässig und solide sind.

Klinische Prüfungen werden einer wissenschaftlichen und ethischen Überprüfung unter- zogen. Die ethische Überprüfung erfolgt durch eine Ethik-Kommission gemäß dem nationalen Recht. Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die Verfahren für die Überprüfung durch die Ethik-Kommissionen mit den Verfahren vereinbar sind, die in dieser Verordnung für die Bewertung des Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung festgelegt sind. Mindestens ein Laie wirkt an der ethischen Überprüfung mit.“

Artikel 62 Absatz 4

„Eine klinische Prüfung gemäß Absatz 1 kann nur durchgeführt werden, wenn alle nachfolgenden Bedingungen erfüllt sind: […]

b) eine nach nationalem Recht eingesetzte Ethik-Kommission hat keine ablehnende Stellungnahme in Bezug auf die klinische Prüfung abgegeben, die nach dem nationalen Recht des betreffenden Mitgliedstaats für dessen gesamtes Hoheitsgebiet gültig ist;

c) der Sponsor oder sein rechtlicher Vertreter oder ein Ansprechpartner gemäß Absatz 2 ist in der Union niedergelassen;

d) schutzbedürftige Bevölkerungsgruppen und Prüfungsteilnehmer werden gemäß Artikel 64 bis Artikel 68 angemessen geschützt;

f) der Prüfungsteilnehmer oder — falls der Prüfungsteilnehmer nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen — sein gesetzlicher Vertreter hat eine Einwilligung nach Aufklärung gemäß Artikel 63 erteilt;

h) das Recht des Prüfungsteilnehmers auf körperliche und geistige Unversehrtheit, Privatsphäre und Schutz seiner personenbezogenen Daten gemäß der Richtlinie 95/46/EG bleibt gewahrt.“

Es sind darüber hinaus gemäß § 48 des MPEUAnpG die Dokumente gemäß Anhang XV Kapitel II der MDR zu erstellen und bei der Ethikkommission einzureichen.

Unterabschnitt 2 mit den §§ 47 ff im MPEUAnpG ist dem Thema sonstige klinische Prüfungen (Anforderungen, Verfahren bei der Ethikkommission usw.) gewidmet und liefert eindeutige nationale Regulierungen hierzu.

Außerdem empfiehlt es sich, die Anwendung der ISO 14155 für die einheitliche Durchführung einer Studie mit Medizinprodukten zu berücksichtigen. Zwar zielt die Norm auf klinische Prüfungen von Medizinprodukten ab und entspricht damit nicht der Intention einer Machbarkeitsstudie, jedoch können viele Inhalte aufgrund ihrer Sinnhaftigkeit trotzdem angewandt werden. Innerhalb der Norm haben ethische Grundsätze eine vorrangige Stellung und das Kapitel 4 ist den „Ethischen Erwägungen“ gewidmet. Da es gilt, die Sicherheit und das Wohl des Studienteilnehmers im Einklang mit der Deklaration von Helsinki zu schützen (Probandenversicherung, ergänzende gesundheitliche Betreuung), liefert die Norm diesbezüglich eine gute weitere Hilfestellung.

Weiterhin spielen die Nutzen-Risiko-Abschätzung sowie die Rechtfertigung einer „klinischen Prüfung“ eine wesentliche Rolle. Gemäß MDR und MPEUAnpG sind ethische und sicherheitsrelevante Anforderungen als verbindlich anzusehen.

Zu diesem Zweck setzt die ISO 14155 auch die Begriffe „Klinischer Versuch“ und „Klinische Studie“ gleich mit dem der „Klinischen Prüfung“. Zur Rechtfertigung einer klinischen MPG-Prüfung muss eine objektive Widergabe von veröffentlichten und unveröffentlichten Daten sowie eine detaillierte Risiko-Analyse und Nutzen-Risiko- Bewertung erfolgen. Die Rechtfertigung für eine klinische Prüfung findet sich im Prüfplan wieder und dient als Bewertungskriterium für die Ethikkommission in deren Prüfung auf zustimmende Bewertung. Dies gilt gleichermaßen für sonstige klinische Prüfungen, wobei hier aufgrund der frühen Phase und der nicht vorhandenen klinischen Erfahrung lediglich von einer Nutzen-Risiko-Abwägung im Hinblick auf das Forschungsprojekt gesprochen werden kann.

4. Ausblick

Die Blog-Reihe zu den Typen klinischer Prüfungen wird im Dezember durch unser „Weihnachtsspezial“ unterbrochen. Hiermit möchten wir Sie umfassend über die wichtigen Änderungen in Bezug auf klinische Prüfungen durch die MDR noch dieses Jahr informieren, damit Sie für 2021 gewappnet sind.

Das Besondere an unserer Aktion ist dabei, dass der Beitrag bis Weihnachten wächst. Jede Woche kommen neue Abschnitte mit weiteren Änderungen dazu.

Im Januar wird es dann mit dem Thema DiGA-Studien weitergehen.

5. Wie wir Ihnen helfen können

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Typen klinischer Prüfungen mit Medizinprodukten

Die Blogreihe der medXteam GmbH beginnt nun mit einem Überblick über die verschiedenen Typen klinischer Prüfungen, die bei Medizinprodukten möglich sind. Diese werden dann in den weiteren Folgen näher und detaillierter beschrieben.

Typen klinischer Prüfungen mit Medizinprodukten

1. Einleitung

Die EU-Verordnung 2017/745 (Medical Device Regulation, MDR) betont die Notwendigkeit für Medizinprodukte-Hersteller, systematisch klinische Daten vor und nach der Zulassung ihrer Produkte zu sammeln und auszuwerten. Viele Hersteller sind sich nicht bewusst, welche Bedeutung die klinischen Daten für den Nachweis der Konformität ihrer Produkte haben. Das betrifft sowohl die Zulassung der Produkte als auch die „Post-Market-Aktivitäten“, insbesondere das „Post-Market Clinical Follow-up“.

Im Artikel 2 (48) „Begriffsbestimmungen“ definiert die MDR den Begriff „klinische Daten“ genauer:

"Klinische Daten bezeichnet Angaben zur Sicherheit oder Leistung, die im Rahmen der Anwendung eines Produkts gewonnen werden und die aus den folgenden Quellen stammen:

klinische Prüfung(en) des betreffenden Produkts,
klinische Prüfung(en) oder sonstige in der wissenschaftlichen Fachliteratur wiedergegebene Studien über ein Produkt, dessen Gleichartigkeit mit dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann,
in nach dem Peer-Review-Verfahren überprüfter wissenschaftlicher Fachliteratur veröffentlichte Berichte über sonstige klinische Erfahrungen entweder mit dem betreffenden Produkt oder einem Produkt, dessen Gleichartigkeit mit dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann,
klinisch relevante Angaben aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen, insbesondere aus der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen."

Gleich als erste Quelle nennt die MDR klinische Prüfungen. Diese werden also auch in der Zukunft eine wichtige Rolle spielen. Folgende Definition findet sich hierzu ebenfalls in der MDR:

"Klinische Prüfung“ bezeichnet eine systematische Untersuchung, bei der ein oder mehrere menschliche Prüfungsteilnehmer einbezogen sind und die zwecks Bewertung der Sicherheit oder Leistung eines Produkts durchgeführt wird."

(Quelle: MDR, Artikel 2, Absatz 45)

2. Typen klinischer Prüfungen

Alle klinischen Studien mit Medizinprodukten sind klinische Prüfungen.

Man unterscheidet die folgenden Typen:

Grundlagenforschung - sonstige klinische Prüfung (MDR Artikel 82)
Pilotstudie/Zulassungsstudie: klinische Prüfungen zum Nachweis der Konformität von Produkten (MDR Artikel 62)
PMCF-Studie: klinische Prüfungen in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen (MDR Artikel 74)

Hinzu kommt nun noch die sog. DiGA-Studie speziell in Deutschland:

Studie mit einer Digitalen GesundheitsAnwendung (DiGA) zum Nachweis positiver Versorgungseffekte zur Erlangung eines Erstattungsstatus.
d. R. mit CE-gekennzeichnetem Medizinprodukt: PMCF-Studie
bei Einplanung in Zulassungsprozess auch Zulassungsstudie möglich

(Quellen: DiGAV, DVG, DiGA-Leitlinie)

Abbildung 1: Verschiedene Typen klinischer Prüfungen

Diese verschiedenen Typen unterscheiden sich hinsichtlich der jeweiligen regulatorischen Anforderungen, der Genehmigungsverfahren bei Bundesoberbehörde (BOB) und Ethikkommission (EK) sowie hinsichtlich des Zeitpunkts der Durchführung. Dies wird in den folgenden Unterkapiteln kurz dargestellt.

2.1 Klinische Prüfungen zum Nachweis der Konformität von Produkten

Die klinische Prüfung zum Nachweis der Konformität von Produkten ist die klassische Zulassungsstudie. Sie wird im Artikel 62 der MDR und im Hinblick auf nationale Voraussetzungen für den Beginn und wesentliche Änderungen und Korrekturmaßnahmen außerdem im Abschnitt 2 des MPEUAnpG und hier insbesondere im Unterabschnitt 1 in den § 31 bis § 46 reguliert.

Tabelle 1: Ziele und Zeitpunkt klinischer Prüfungen zum Nachweis der Konformität von Produkten

2.2 PMCF-Studien

Tabelle 2: Ziele und Zeitpunkt klinischer Prüfungen in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen

PMCF-Studien sind im Artikel 74 der MDR reguliert und sind klinische Prüfungen, die mit einem CE-gekennzeichneten Produkt durchgeführt werden: klinische Prüfungen in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen. Eine gesonderte Regulierung im MPEUAnpG gibt es nicht, d. h. für diese Studien gelten ebenfalls die Artikel 62 Absatz 4 Buchstaben b bis k und m, die Artikel 75 bis 77 und Artikel 80 Absatz 5 sowie die einschlägigen Bestimmungen des Anhangs XV. Das bedeutet: Ethikvotum aber kein Antrag bei der BOB.

Wird das CE-gekennzeichnete Produkt im Rahmen dieser Studie außerhalb seiner Zweckbestimmung angewendet (z. B. um klinische Daten für eine neue Indikation zu erheben), so gelten die Artikel 62 bis 81 wie bei einer Zulassungsstudie auch. Das bedeutet: Antrag bei der BOB und Ethikvotum.

2.3 Sonstige klinische Prüfung

Die sonstige klinische Prüfung wird im Artikel 82 der MDR sowie in Kapitel 4, Unterabschnitt 2, § 47 bis § 61 des MPEUAnpG (Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz) reguliert.

In § 3 Satz 4 des MPEUAnpG wird sie folgendermaßen definiert:

"[...] eine klinische Prüfung, die

a) nicht Teil eines systematischen und geplanten Prozesses zur Produktentwicklung oder der Produktbeobachtung eines gegenwärtigen oder künftigen Herstellers ist,

b) nicht mit dem Ziel durchgeführt wird, die Konformität eines Produktes mit den Anforderungen der Verordnung (EU) 2017/745 nachzuweisen,

c) der Beantwortung wissenschaftlicher oder anderer Fragestellungen dient und

d) außerhalb eines klinischen Entwicklungsplans nach Anhang XIV Teil A Ziffer 1 Buchstabe a der Verordnung (EU) 2017/745 erfolgt."

Tabelle 3: Ziele und Zeitpunkt sonstiger klinischer Prüfungen

2.4 DiGA-Studien

Der Bereich der DiGA-Studien (Studien für digitale Gesundheitsanwendungen - DiGA) ist ein nationaler Sonderfall.

Gemäß Digitalem Versorgungsgesetz (DVG) haben Versicherte in der gesetzlichen Krankenversicherung einen Anspruch auf eine Versorgung mit DiGA, die von Ärzten und Psychotherapeuten verordnet werden können und durch die Krankenkasse dann auch erstattet werden.

Voraussetzung hierfür ist, dass die DiGA ein Prüfverfahren beim BfArM erfolgreich durchlaufen haben und in einem Verzeichnis für diese erstattungsfähigen digitalen Gesundheitsanwendungen (DiGA-Verzeichnis) gelistet werden. Zur Aufnahme einer DiGA in das DiGA-Verzeichnis ist gemäß DiGA-Verordnung (DiGAV) der positive Versorgungseffekt im Rahmen einer kontrollierten Studie nachzuweisen. Diese wird in der Regel mit einem CE-gekennzeichneten Produkt durchgeführt. Sie kann aber auch im Rahmen der Zulassung durchgeführt werden, muss dann aber den Anforderungen an diese Studie gemäß DiGA-Leitfaden entsprechen.

2.5 Ausblick

Im nächsten Blogbeitrag werden wir detailliert zunächst auf die nun durch die MDR regulierten "Sonstigen klinischen Prüfungen" eingehen.

3. Wie wir Ihnen helfen können

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4. Beispiel aus unserer NOVUSTAT Beratungspraxis

Typen klinischer Prüfungen mit Medizinprodukten

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