Die Blog-Reihe geht in diesem Jahr in der Adventszeit mit unserem diesjährigen dreiteiligen „Adventsspezial“ weiter. Hiermit möchten wir Sie umfassend über die wichtigen Schnittstellen bei den verschiedenen Typen der klinischen Prüfungen mit der technischen Dokumentation und den jeweiligen Dokumenten informieren.

Das Besondere an unserer Aktion ist dabei, dass der Beitrag sich über die ersten drei Adventswochen aufteilt. In jeder Woche werden ein Typ der klinischen Prüfungen und die jeweiligen Schnittstellen detailliert betrachtet.  Im Januar wird es dann mit dem Thema Risikomanagement bei klinischen Prüfungen weitergehen. 

Der erste Teil unseres Blog-Spezials befasste sich mit den Schnittstellen bei der „Zulassungsstudie“ (klinische Prüfungen gemäß Artikel 62 der MDR). Der zweite Teil 2 beleuchtet nun die PMCF-Studien (Artikel 74 der MDR, MPDG, ISO 14155). Dieser dritte und letzte Teil erklärt nun die Schnittstellen bei DiGA-Studien.

Abkürzungen.

BOB (Bundesoberbehörde)

EK (Ethikkommission)

KP (klinische Prüfung)

MDR (medical device regulation; Verordnung 2017/745)

MPEUAnpG (das Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz wurde am 25.05.2020 vom Bundestag als Gesetze verabschiedet. Dieses MPAnpG-EU beschreibt im Artikel 1 das Medizinprodukte-Durchführungsgesetz (MPDG))

MPDG (das MPDG wird das Medizinproduktegesetz (MPG) ab 26. Mai 2021 schrittweise ablösen und für alle Hersteller und Betreiber von Medizinprodukten in Deutschland rechtsverbindlich sein).

Teil 2: Schnittstellen zur technischen Dokumentation bei PMCF-Studien und Verbindung zur MDR

1. Einleitung

Der korrekte Begriff für eine klinische Studie mit Medizinprodukten ist „klinische Prüfung“.

Man unterscheidet die folgenden Typen von klinischen Prüfungen:

• Grundlagenforschung: sonstige klinische Prüfung (MDR Artikel 82)
• Pilotstudie/Zulassungsstudie: klinische Prüfungen zum Nachweis der Konformität von Produkten (MDR Artikel 62)
• PMCF-Studie: klinische Prüfungen in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen (MDR Artikel 74)

Hinzu kommt nun noch speziell in Deutschland die sog. DiGA-Studie:

• Studie mit einer digitalen Gesundheitsnwendung (DiGA) zum Nachweis positiver Versorgungseffekte zur Erlangung eines Erstattungsstatus.
• d. R. mit CE-gekennzeichnetem Medizinprodukt: PMCF-Studie
• bei Einplanung in Zulassungsprozess auch Zulassungsstudie möglich

(Quellen: DiGAV, DVG, DiGA-Leitlinie)

Abb. 1: Typen klinischer Prüfungen

Diese verschiedenen Typen unterscheiden sich hinsichtlich der jeweiligen regulatorischen Anforderungen und somit hinsichtlich der verschiedenen Schnittstellen zur technischen Dokumentation des zu untersuchenden Medizinproduktes.

Eine DiGA-Studie ist eine PMCF-Studie. Deshalb greifen hier dieselben Besonderheiten:

Eine DiGA- und somit PMCF-Studie, die mit einem CE-gekennzeichneten Medizinprodukt im Rahmen der Zweckbestimmung und ohne belastende Untersuchungen stattfindet, stellt eine Ausnahme vom Artikel 74 der MDR dar:

Abbildung 4: Artikel 74 der MDR (Quelle: Präsentationsfolien, BfArM-Veranstaltung, https://www.bfarm.de/DE/Service/Veranstaltungen/Dialogveranstaltungen/2021/210505-klinische_Pruefungen_von_MP.html)

Unabhängig davon sind aber dennoch die Dokumente nach Anhang XV Kapitel II und die Artikel 80ff der MDR verbindlich.

2. Dokumente, die bei DiGA-Studien einzureichen sind

Die zusätzliche Phase bei einer DiGA-Studie umfasst das Erstellen des Evaluationskonzeptes basierend auf einer systematischen Literatursuche, Datenerhebung mit der DiGA selbst am Anwender und die systematische Auswertung dieser Daten.

Bereits hierzu dient die klinische Bewertung - und in diesem Fall am besten die zuletzt erstellte - als wesentlicher Input. In ihr werden die verschiedenen Claims zum Medizinprodukt aufgeführt und hierüber gilt es, die passenden auch für das DiGA-Konzept zu finden: Die für die klinische Bewertung erforderlichen Claims zur klinischen Leistung, Sicherheit und zum klinischen Nutzen wurden außerdem bereits im Plan für die klinische Bewertung definiert und anschließend im klinischen Bewertungsbericht mit Daten belegt.

Hinweis: Genau hier empfiehlt sich die Nutzung der Schnittstelle zum DiGA-Thema „medizinischer Nutzen“ bzw. patientenrelevante Struktur- und Verfahrensverbesserungen, denn diese Daten können dann nach der DiGA-Studie in der Aktualisierung der klinischen Bewertung genutzt werden.

Hierüber haben wir in unserem Blog-Beitrag zum Evaluationskonzept dieses Jahr bereits ausführlich berichtet.

Und dann geht es nach der Erstellung des Evaluationskonzeptes, der Findung der passenden Endpunkte für die DiGA-Studie um die Erstellung der Studiendokumente. Wie bereits bei der PMCF-Studie sind die folgenden Dokumente auch bei DiGA-Studien zu erstellen. Abhängig davon, ob Artikel 74 der MDR zutrifft, erfolgt eine Einreichung bei der EK zur Votierung und bei BfArM. Gilt Artikel 74 nicht, ist lediglich eine berufsrechtliche Beratung nach § 15 der Berufsordnung für Ärzte (BO) bei der zuständigen Ethikkommission erforderlich. Egal, welche Antragsstellung erfolgt, simnd die folgenden Dokumente zu erstellen und diese haben einen Bezug zur technischen Dokumentation:

• Prüfplan - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 3 MDR.
• Handbuch klinischer Prüfer -Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2 MDR.

Folgende Dokumente werden hierzu aus der technischen Dokumentation benötigt:

• klinische Bewertung - gemäß Artikel 61 der MDR.
• Gebrauchsanweisung
• Ergebnisse biologische Sicherheitsprüfung
• Funktionsweise MP/Informationen zum MP (Funktionsweise MP)
• Funktionsweise und weitere Informationen zum Medizinprodukt.
• Risikoanalyse und -bewertung einschl. Restrisiken
• Liste grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen
• ggf. geeignete Aufbereitungs- oder Sterilisationsverfahren
• Nachweis CE-Kennzeichnung (Erforderlich, wenn das Prüfprodukt eine CE-Kennzeichnung trägt.)

2.1 Schnittstellen zur technischen Dokumentation

In der folgenden Tabelle sind die o. g. einzureichenden Dokumente sowie die darin enthaltenen Elemente und die jeweilige Entsprechung in der technischen Dokumentation aufgeführt:

Tabelle 1: Dokumente der klinischen Prüfung und technische Dokumentation

Da es sich um ein CE-gekennzeichnetes Produkt handelt, sind all diese Dokumente bereits in der technischen Dokumentation vorhanden und fließen insbesondere in den Prüfplan sowie in das Handbuch des klinischen Prüfers mit ein.

Das CE-gekennzeichnetes Medizinprodukt ist damit das in der PMCF-Studie geprüfte Prüfprodukt, für das die klinischen Daten erhoben werden. D. h. die Dokumente und Ergebnisse müssen sich auf genau dieses Produkt und nicht auf eine frühere Version beziehen!

Technische Dokumentation:

• Produktbeschreibung
• Zweckbestimmung
• Produktspezifikation
• finale klinischen Bewertung mit State of the Art Kapitel und Literatur und Risiko-Nutzen-Abwägung
• Risikomanagementdokumentation gemäß ISO 14971: PHA, Risikoanalyse, Risikomanagementbericht
• Gebrauchsanweisung
• Klassifizierung
• Checkliste der grundlegenden Leistungs- und Sicherheitsanforderungen
• Normenliste
• Verifizierungstestberichte
• Bericht zur biologischen Sicherheit (falls zutreffend)
• Dokumentation zum Sterilisationsverfahren (falls zutreffend)

2.2 Synergien

Schaut man sich die oben aufgeführte Liste an, fällt auf, dass es sich hierbei bereits nahezu um die gesamte technische Dokumentation handelt.

Ein gutes Beispiel für die Nutzung der Synergien bei der Erstellung der Dokumente ist der Prüfplan. Sehr viele Abschnitt sind dieselben Inhalte wie bereits in anderen Dokumenten der technischen Dokumentation. Die Zweckbestimmung, die Produktbeschreibung usw. sind nur wenige Beispiele. Außerdem werden in der finalen klinischen Bewertung klinische Daten zum Stand der Technik aufgeführt, die ebenfalls für den Prüfplan und das Handbuch des klinischen Prüfers verwendet werden können.

Und hier spielt erneut die Digitalisierung der klinischen Prüfung eine Rolle:

Mit der engen Verzahnung der klinischen Prüfung nicht nur mit dem Prozess der Literatursuche und somit mit der klinischen Bewertung wie im vorletzten Blogbeitrag berichtet, sondern auch mit der technischen Dokumentation ist auch eine Digitalisierung der wesentlichen Dokumente der klinischen Prüfung wie z. B.

• Klinischer Prüfplan (Anhang XV, Kapitel II, Abschnitt 3 der MDR)
• Handbuch des klinischen Prüfers (Anhang XV, Kapitel II, Abschnitt 2 der MDR)
• klinische Bewertung

möglich.

Die Vorteile der Digitalisierung liegen auf der Hand:

• effizienteres Arbeiten
• zielorientiertes Einsetzen der Kapazitäten
• Beseitigung von Ineffizienzen bei Erstellung, Pflege und Änderung von Inhalten der Technischen Dokumentation, klinischen Bewertung und Literatursuchen
• langfristige Verringerung des Pflegeaufwands

Über die Softwareapplikation "Polarion" lassen sich Schnittstellen wie Zweckbestimmung, Risikomanagement, Gebrauchstauglichkeit, klinische Bewertung, klinische Prüfung Projekten zuordnen und bei Bedarf wiederverwenden. Die Erstellung und Pflege von Dokumenten wird somit deutlich vereinfacht und beschleunigt. Daneben werden Redundanzen und Inkonsistenzen vermieden.

3. Ausblick

Unser „Adventsspezial“ ist nun zu Ende. Wir wünschen allen Lesern nun bevorstehende ruhige und entspannende Weihnachtstage und viel Zeit, um auch einmal etwas anderes zu tun, als sich mit Medizinprodukten zu beschäftigen.

Im neuen Jahr starten wir dann wieder mit dem Thema "Risikomanagement bei klinischen Prüfungen" durch.

4. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

Haben Sie jetzt schon erste Fragen?

Eine kostenfreie Erstberatung erhalten Sie hier: kostenlose Erstberatung 

Die Blog-Reihe geht in diesem Jahr in der Adventszeit mit unserem diesjährigen dreiteiligen „Adventsspezial“ weiter. Hiermit möchten wir Sie umfassend über die wichtigen Schnittstellen bei den verschiedenen Typen der klinischen Prüfungen mit der technischen Dokumentation und den jeweiligen Dokumenten informieren.

Das Besondere an unserer Aktion ist dabei, dass der Beitrag sich über die ersten drei Adventswochen aufteilt. In jeder Woche werden ein Typ der klinischen Prüfungen und die jeweiligen Schnittstellen detailliert betrachtet.  Im Januar wird es dann mit dem Thema Risikomanagement bei klinischen Prüfungen weitergehen. 

Der erste Teil unseres Blog-Spezials befasste sich mit den Schnittstellen bei der „Zulassungsstudie“ (klinische Prüfungen gemäß Artikel 62 der MDR). Dieser zweite Teil 2 beleuchtet nun die PMCF-Studien (Artikel 74 der MDR, MPDG, ISO 14155). Der dritte und letzte Teil erklärt nächste Woche die Schnittstellen bei DiGA-Studien.

Abkürzungen.

BOB (Bundesoberbehörde)

EK (Ethikkommission)

KP (klinische Prüfung)

MDR (medical device regulation; Verordnung 2017/745)

MPEUAnpG (das Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz wurde am 25.05.2020 vom Bundestag als Gesetze verabschiedet. Dieses MPAnpG-EU beschreibt im Artikel 1 das Medizinprodukte-Durchführungsgesetz (MPDG))

MPDG (das MPDG wird das Medizinproduktegesetz (MPG) ab 26. Mai 2021 schrittweise ablösen und für alle Hersteller und Betreiber von Medizinprodukten in Deutschland rechtsverbindlich sein).

Teil 2: Schnittstellen zur technischen Dokumentation bei PMCF-Studien und Verbindung zur MDR

1. Einleitung

Der korrekte Begriff für eine klinische Studie mit Medizinprodukten ist „klinische Prüfung“.

Man unterscheidet die folgenden Typen von klinischen Prüfungen:

• Grundlagenforschung: sonstige klinische Prüfung (MDR Artikel 82)
• Pilotstudie/Zulassungsstudie: klinische Prüfungen zum Nachweis der Konformität von Produkten (MDR Artikel 62)
• PMCF-Studie: klinische Prüfungen in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen (MDR Artikel 74)

Hinzu kommt nun noch speziell in Deutschland die sog. DiGA-Studie:

• Studie mit einer digitalen Gesundheitsnwendung (DiGA) zum Nachweis positiver Versorgungseffekte zur Erlangung eines Erstattungsstatus.
• d. R. mit CE-gekennzeichnetem Medizinprodukt: PMCF-Studie
• bei Einplanung in Zulassungsprozess auch Zulassungsstudie möglich

(Quellen: DiGAV, DVG, DiGA-Leitlinie)

Abb. 1: Typen klinischer Prüfungen

Diese verschiedenen Typen unterscheiden sich hinsichtlich der jeweiligen regulatorischen Anforderungen und somit hinsichtlich der verschiedenen Schnittstellen zur technischen Dokumentation des zu untersuchenden Medizinproduktes.

Besonderheit bei PMCF-Studien:

Eine PMCF-Studie, die mit einem CE-gekennzeichneten Medizinprodukt im Rahmen der Zweckbestimmung und ohne belastende Untersuchungen stattfindet, stellt eine Ausnahme vom Artikel 74 der MDR dar:

Abbildung 4: Artikel 74 der MDR (Quelle: Präsentationsfolien, BfArM-Veranstaltung, https://www.bfarm.de/DE/Service/Veranstaltungen/Dialogveranstaltungen/2021/210505-klinische_Pruefungen_von_MP.html)

Unabhängig davon sind aber dennoch die Dokumente nach Anhang XV Kapitel II und die Artikel 80ff der MDR verbindlich.

2. Dokumente, die bei PMCF-Studien einzureichen sind

Die folgenden Dokumente sind bei klinischen Prüfungen, die mit einem CE-gekennzeichneten Produkt zu erstellen. Abhängig davon, ob Artikel 74 der MDR zutrifft, erfolgt eine Einreichung bei der EK zur Votierung und bei BfArM. Gilt Artikel 74 nicht, ist lediglich eine berufsrechtliche Beratung nach § 15 der Berufsordnung für Ärzte (BO) bei der zuständigen Ethikkommission erforderlich.  Egal, welche Antragsstellung erfolgt, simnd die folgenden Dokumente zu erstellen und diese haben einen Bezug zur technischen Dokumentation:

• Prüfplan - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 3 MDR.
• Handbuch klinischer Prüfer -Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2 MDR.

Folgende Dokumente werden hierzu aus der technischen Dokumentation benötigt:

• klinische Bewertung - gemäß Artikel 61 der MDR.
• Gebrauchsanweisung
• Ergebnisse biologische Sicherheitsprüfung
• Funktionsweise MP/Informationen zum MP (Funktionsweise MP)
• Funktionsweise und weitere Informationen zum Medizinprodukt.
• Risikoanalyse und -bewertung einschl. Restrisiken
• Liste grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen
• ggf. geeignete Aufbereitungs- oder Sterilisationsverfahren
• Nachweis CE-Kennzeichnung (Erforderlich, wenn das Prüfprodukt eine CE-Kennzeichnung trägt.)

2.1 Schnittstellen zur technischen Dokumentation

In der folgenden Tabelle sind die o. g. einzureichenden Dokumente sowie die darin enthaltenen Elemente und die jeweilige Entsprechung in der technischen Dokumentation aufgeführt:

Tabelle 1: Dokumente der klinischen Prüfung und technische Dokumentation

Da es sich um ein CE-gekennzeichnetes Produkt handelt, sind all diese Dokumente bereits in der technischen Dokumentation vorhanden und fließen insbesondere in den Prüfplan sowie in das Handbuch des klinischen Prüfers mit ein.

Das CE-gekennzeichnetes Medizinprodukt ist damit das in der PMCF-Studie geprüfte Prüfprodukt, für das die klinischen Daten erhoben werden. D. h. die Dokumente und Ergebnisse müssen sich auf genau dieses Produkt und nicht auf eine frühere Version beziehen!

Technische Dokumentation:

• Produktbeschreibung
• Zweckbestimmung
• Produktspezifikation
• finale klinischen Bewertung mit State of the Art Kapitel und Literatur und Risiko-Nutzen-Abwägung
• Risikomanagementdokumentation gemäß ISO 14971: PHA, Risikoanalyse, Risikomanagementbericht
• Gebrauchsanweisung
• Klassifizierung
• Checkliste der grundlegenden Leistungs- und Sicherheitsanforderungen
• Normenliste
• Verifizierungstestberichte
• Bericht zur biologischen Sicherheit (falls zutreffend)
• Dokumentation zum Sterilisationsverfahren (falls zutreffend)

2.2 Synergien

Schaut man sich die oben aufgeführte Liste an, fällt auf, dass es sich hierbei bereits nahezu um die gesamte technische Dokumentation handelt.

Ein gutes Beispiel für die Nutzung der Synergien bei der Erstellung der Dokumente ist der Prüfplan. Sehr viele Abschnitt sind dieselben Inhalte wie bereits in anderen Dokumenten der technischen Dokumentation. Die Zweckbestimmung, die Produktbeschreibung usw. sind nur wenige Beispiele. Außerdem werden in der finalen klinischen Bewertung klinische Daten zum Stand der Technik aufgeführt, die ebenfalls für den Prüfplan und das Handbuch des klinischen Prüfers verwendet werden können.

Und hier spielt erneut die Digitalisierung der klinischen Prüfung eine Rolle:

Mit der engen Verzahnung der klinischen Prüfung nicht nur mit dem Prozess der Literatursuche und somit mit der klinischen Bewertung wie im vorletzten Blogbeitrag berichtet, sondern auch mit der technischen Dokumentation ist auch eine Digitalisierung der wesentlichen Dokumente der klinischen Prüfung wie z. B.

• Klinischer Prüfplan (Anhang XV, Kapitel II, Abschnitt 3 der MDR)
• Handbuch des klinischen Prüfers (Anhang XV, Kapitel II, Abschnitt 2 der MDR)
• klinische Bewertung

möglich.

Die Vorteile der Digitalisierung liegen auf der Hand:

• effizienteres Arbeiten
• zielorientiertes Einsetzen der Kapazitäten
• Beseitigung von Ineffizienzen bei Erstellung, Pflege und Änderung von Inhalten der Technischen Dokumentation, klinischen Bewertung und Literatursuchen
• langfristige Verringerung des Pflegeaufwands

Über die Softwareapplikation "Polarion" lassen sich Schnittstellen wie Zweckbestimmung, Risikomanagement, Gebrauchstauglichkeit, klinische Bewertung, klinische Prüfung Projekten zuordnen und bei Bedarf wiederverwenden. Die Erstellung und Pflege von Dokumenten wird somit deutlich vereinfacht und beschleunigt. Daneben werden Redundanzen und Inkonsistenzen vermieden.

3. Ausblick

Unser „Adventsspezial“ beschäftigt sich nächste Woche mit den Schnittstellen zur technischen Dokumentation bei DiGA-Studien.

4. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

Haben Sie jetzt schon erste Fragen?

Eine kostenfreie Erstberatung erhalten Sie hier: kostenlose Erstberatung 

Die Blog-Reihe geht in diesem Jahr in der Adventszeit mit unserem diesjährigen dreiteiligen „Adventsspezial“ weiter. Hiermit möchten wir Sie umfassend über die wichtigen Schnittstellen bei den verschiedenen Typen der klinischen Prüfungen mit der technischen Dokumentation und den jeweiligen Dokumenten informieren.

Das Besondere an unserer Aktion ist dabei, dass der Beitrag sich über die ersten drei Adventswochen aufteilt. In jeder Woche werden ein Typ der klinischen Prüfungen und die jeweiligen Schnittstellen detailliert betrachtet.  Im Januar wird es dann mit dem Thema Risikomanagement bei klinischen Prüfungen weitergehen. 

Der erste Teil unseres Blog-Spezials stellt nun die Schnittstellen bei der „Zulassungsstudie“ (klinische Prüfungen gemäß Artikel 62 der MDR) vor. Teil 2 beleuchtet dann die PMCF-Studien (Artikel 74 der MDR, MPDG, ISO 14155) und der dritte und letzte Teil erklärt die Schnittstellen bei DiGA-Studien.

Abkürzungen.

BOB (Bundesoberbehörde)

EK (Ethikkommission)

KP (klinische Prüfung)

MDR (medical device regulation; Verordnung 2017/745)

MPEUAnpG (das Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz wurde am 25.05.2020 vom Bundestag als Gesetze verabschiedet. Dieses MPAnpG-EU beschreibt im Artikel 1 das Medizinprodukte-Durchführungsgesetz (MPDG))

MPDG (das MPDG wird das Medizinproduktegesetz (MPG) ab 26. Mai 2021 schrittweise ablösen und für alle Hersteller und Betreiber von Medizinprodukten in Deutschland rechtsverbindlich sein).

Teil 1: Schnittstellen zur technischen Dokumentation bei klinischen Prüfungen im Rahmen des Konformitätsverfahrens (Zulassungsstudien) - Artikel 62 Absatz 1 MDR

1. Einleitung

Der korrekte Begriff für eine klinische Studie mit Medizinprodukten ist „klinische Prüfung“.

Man unterscheidet die folgenden Typen von klinischen Prüfungen:

• Grundlagenforschung: sonstige klinische Prüfung (MDR Artikel 82)
• Pilotstudie/Zulassungsstudie: klinische Prüfungen zum Nachweis der Konformität von Produkten (MDR Artikel 62)
• PMCF-Studie: klinische Prüfungen in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen (MDR Artikel 74)

Hinzu kommt nun noch speziell in Deutschland die sog. DiGA-Studie:

• Studie mit einer digitalen Gesundheitsnwendung (DiGA) zum Nachweis positiver Versorgungseffekte zur Erlangung eines Erstattungsstatus.
• d. R. mit CE-gekennzeichnetem Medizinprodukt: PMCF-Studie
• bei Einplanung in Zulassungsprozess auch Zulassungsstudie möglich

(Quellen: DiGAV, DVG, DiGA-Leitlinie)

Abb. 1: Typen klinischer Prüfungen

Diese verschiedenen Typen unterscheiden sich hinsichtlich der jeweiligen regulatorischen Anforderungen und somit hinsichtlich der verschiedenen Schnittstellen zur technischen Dokumentation des zu untersuchenden Medizinproduktes.

2. Dokumente, die bei Zulassungsstudien einzureichen sind

Die folgenden Dokumente sind bei klinischen Prüfungen gemäß Artikel 62 der MDR einzureichen und haben einen Bezug zur technischen Dokumentation:

• Prüfplan - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 3 MDR.
• Handbuch klinischer Prüfer - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2 MDR.
• Präklinische Bewertung - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.3 MDR.
• Gebrauchsanweisung - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.2 MDR.
• Bewertung Risiken - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.5 bzw. 4.6 MDR.
• Versicherung grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen (Versicherung Grundlegende Anforderungen) - Anlagen gemäß AnhangXV Kap II 4.1 MDR.
• Ergebnisse biologische Sicherheitsprüfung - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.3 MDR.
• Nachweis sicherheitstechnische Unbedenklichkeit - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.5 bzw. 4.6 MDR.
• Funktionsweise MP/Informationen zum MP (Funktionsweise MP) - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.2. MDR.
• Funktionsweise und weitere Informationen zum Medizinprodukt.
• Risikoanalyse und -bewertung einschl. Restrisiken - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.5 bzw. 4.6 MDR.
• Liste grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.7 MDR.
• ggf. geeignete Aufbereitungs- oder Sterilisationsverfahren
• Nachweis CE-Kennzeichnung (Erforderlich, wenn das Prüfprodukt eine CE-Kennzeichnung trägt.)
• Plan zur klinischen Bewertung - Anlagen gemäß Anhang XV Kap II 1.5 MDR;
• Technische Dokumentation - Anlagen gemäß Anhang XV Kap II 3.18 und 4.6 MDR auf Anfrage

Der letzte Punkte (Anlagen gemäß Anhang XV Kap II 3.18 und 4.6 MDR) muss nur auf Anfrage eingereicht werden und umfasst:

• Verzeichnis der technischen und funktionalen Merkmale des Produkts unter besonderer Angabe derjenigen, auf die sich die Prüfung bezieht.
• Der zuständigen Behörde, die einen Antrag überprüft, werden vollständige Angaben zu der verfügbaren technischen Dokumentation, zum Beispiel detaillierte Unterlagen zu Risikoanalyse/-management oder spezifische Testberichte, auf Anfrage vorgelegt.

2.1 Schnittstellen zur technischen Dokumentation

In der folgenden Tabelle sind die o. g. einzureichenden Dokumente sowie die darin enthaltenen Elemente und die jeweilige Entsprechung in der technischen Dokumentation aufgeführt:

Tabelle 1: Dokumente der klinischen Prüfung und technische Dokumentation

Aus dieser Tabelle resultiert somit, dass bereits vor der Beantragung der klinischen Prüfung folgende Dokumente aus der technischen Dokumentation mit dem finalen Medizinprodukt zu erstellen sind. Das finale Medizinprodukt ist damit das in der klinischen Prüfung geprüfte Prüfprodukt, für das die klinischen Daten erhoben werden. D. h. die Dokumente und Ergebnisse müssen sich auf genau dieses Produkt und nicht auf einen Prototypen beziehen!

Technische Dokumentation:

• Produktbeschreibung
• Zweckbestimmung
• Produktspezifikation
• Plan zur klinischen Bewertung (Clinical Evaluation Plan, CEP)
• präklinischen Bewertung als Vorstufe der finalen klinischen Bewertung mit State of the Art Kapitel und Literatur und Risiko-Nutzen-Abwägung
• Risikomanagementdokumentation gemäß ISO 14971: PHA, Risikoanalyse, Risikomanagementbericht
• Gebrauchsanweisung 
• Klassifizierung
• Checkliste der grundlegenden Leistungs- und Sicherheitsanforderungen
• Normenliste
• Verifizierungstestberichte
• Bericht zur biologischen Sicherheit (falls zutreffend)
• Dokumentation zum Sterilisationsverfahren (falls zutreffend)

Nur im Falle von Medizinprodukten, die Arzneimittel bzw. Gewebe,  Zellen oder  Derivaten enthalten auch dazu detaillierte Informationen, die ebenfalls in der technischen Dokumentation abliegen, sind folgende Informationen ebenfalls bereitzustellen:

Informationen zu dem Arzneimittel bzw. den Geweben, den Zellen oder ihren Derivaten sowie zur Erfüllung der relevanten grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen und dem spezifischen Risikomanagement bezüglich des Arzneimittels bzw. der Gewebe oder Zellen oder ihrer Derivate sowie einen Nachweis des durch die Einbeziehung dieser Bestandteile bezüglich des klinischen Nutzens und/oder der Sicherheit des Produkts entstehenden Mehrwerts.

2.2 Synergien

Schaut man sich die Dokumentation an, die bereits vor der Beantragung einer klinischen Prüfung gemäß Artikel 62 der MDR zu erstellen ist, fällt auf, dass es sich hierbei bereits nahezu um die gesamte technische Dokumentation handelt. Und das ist auch gewollt so, denn die klinische Prüfung zählt bereits zur Validierung des finalen Produktes, sodass die Anforderungen bereits geprüft sein müssen. Außerdem muss das Produkt nachgewiesenermaßen sicher sein, bevor es am Menschen angewendet wird. D. h. es werden alle grundlegenden Leistungs- und Sicherheitsanforderungen erfüllt bis auf jene, die in der klinischen Prüfung untersucht werden.

Ein gutes Beispiel für die Nutzung der Synergien bei der Erstellung der Dokumente ist der Prüfplan. Sehr viele Abschnitt sind dieselben Inhalte wie bereits in anderen Dokumenten der technischen Dokumentation. Die Zweckbestimmung, die Produktbeschreibung usw. sind nur wenige Beispiele. Außerdem werden in einer sogenannten präklinischen Bewertung (ein Dokument, das die Kapitel der klinischen Bewertung bis auf die klinischen Daten zum Produkt und PMS etc. enthält) bereits klinische Daten zum Stand der Technik aufgeführt, die ebenfalls für den Prüfplan und das Handbuch des klinischen Prüfers verwendet werden können.

Eine solche präklinischen Bewertung kann auch Bestandteil des Handbuchs des klinischen Prüfers sein, allerdings empfiehlt sich die Erstellung eines separaten Dokuments (präklinischen Bewertung), da dies bereits die halbe Miete zur finalen initialen klinischen Bewertung darstellt.

Und hier spielt erneut die Digitalisierung der klinischen Prüfung eine Rolle:

Mit der engen Verzahnung der klinischen Prüfung nicht nur mit dem Prozess der Literatursuche und somit mit der klinischen Bewertung wie im letzten Blogbeitrag berichtet, sondern auch mit der technischen Dokumentation ist auch eine Digitalisierung der wesentlichen Dokumente der klinischen Prüfung wie z. B.

• Klinischer Prüfplan (Anhang XV, Kapitel II, Abschnitt 3 der MDR)
• Handbuch des klinischen Prüfers (Anhang XV, Kapitel II, Abschnitt 2 der MDR)
• präklinische Bewertung

möglich.

Die Vorteile der Digitalisierung liegen auf der Hand:

• effizienteres Arbeiten
• zielorientiertes Einsetzen der Kapazitäten
• Beseitigung von Ineffizienzen bei Erstellung, Pflege und Änderung von Inhalten der Technischen Dokumentation, klinischen Bewertung und Literatursuchen
• langfristige Verringerung des Pflegeaufwands

Über die Applikation "Polarion" lassen sich Schnittstellen wie Zweckbestimmung, Risikomanagement, Gebrauchstauglichkeit, klinische Bewertung, klinische Prüfung Projekten zuordnen und bei Bedarf wiederverwenden. Die Erstellung und Pflege von Dokumenten wird somit deutlich vereinfacht und beschleunigt. Daneben werden Redundanzen und Inkonsistenzen vermieden.

3. Ausblick

Unser „Adventsspezial“ beschäftigt sich nächste Woche mit den Schnittstellen zur technischen Dokumentation bei PMCF-Studien.

4. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

Haben Sie jetzt schon erste Fragen?

Eine kostenfreie Erstberatung erhalten Sie hier: kostenlose Erstberatung 

Bei medXteam stehen  klinische Daten im Mittelpunkt. Wir erheben diese über Literatursuchen oder direkt mit dem Medizinprodukt im Rahmen klinischer Prüfungen. Wie die Literatursuche eine Schnittstelle darstellt und sich die Daten digitalisiert erheben lassen, zeigt dieser Beitrag.

Abkürzungen

CEP             Clinical Evaluation Plan

CER             Clinical Evaluation Report

CIP             Clinical investigation plan

DiGA           digitale Gesundheitsanwendung

MDR            Medical Device Regulation; EU-Verordnung 2017/745

PMCF           Post-market clinical follow-up

SotA            State of the Art

Zugrundeliegende Regularien

EU-Verordnung 2017/745 (MDR)
Medizinprodukte-Durchführungsgesetzt (MPDG)

1. Einleitung

Klinische Daten sind für jeden Medizinproduktehersteller und für jedes Medizinprodukt unausweichlich:

„Klinische Daten“ bezeichnet Angaben zur Sicherheit oder Leistung, die im Rahmen der Anwendung eines Produkts gewonnen werden und die aus den folgenden Quellen stammen:

• klinische Prüfung(en) des betreffenden Produkts,
• klinische Prüfung(en) oder sonstige in der wissenschaftlichen Fachliteratur wiedergegebene Studien über ein Produkt, dessen Gleichartigkeit mit dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann,
• in nach dem Peer-Review-Verfahren überprüfter wissenschaftlicher Fachliteratur veröffentlichte Berichte über sonstige klinische Erfahrungen entweder mit dem betreffenden Produkt oder einem Produkt, dessen Gleichartigkeit mit dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann,
• klinisch relevante Angaben aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen, insbesondere aus der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen.

(QUELLE: MDR, Artikel 2)

Wie die klinischen Daten erhoben werden, sollte bereits zu Beginn jeder Produktentwicklung festgelegt werden. Im Auftrag der Hersteller erheben wir sie bei Bedarf über klinische Prüfungen oder über Literatursuchen, die wiederum auch als Basis für klinische Prüfungskonzepte, Evaluationskonzepte für DiGA-Studien und Beschreibungen des Stands der Technik (State oft he Art, SotA) dienen.

Zusammengefasst werden die erhobenen klinischen Daten in der klinischen Bewertung oder im Rahmen von deren Aktualisierung. Die klinische Bewertung ist somit im Zentrum einer jeden Datenerhebung oder anders ausgedrückt, jede Datenerhebung fließt in die klinische Bewertung ein, die diese Daten dann analysiert und beurteilt.

Dieser Beitrag zeigt unsere Lösung auf, klinische Daten für die klinische Bewertung oder als Input für eine klinische Prüfung digitalisiert und automatisiert zu erheben.

2. Typen klinischer Prüfungen

Bei Medizinprodukten wird zwischen vier verschiedenen klinischen Prüfungstypen unterschieden:

Abb. 1 Klinische Prüfungstypen

Im Fokus dieses Beitrags stehen insbesondere die klinische Prüfung zum Nachweis der Konformität von Produkten (Artikel 62 ff der MDR, auch „Zulassungsstudie“genannt), die klinische Prüfung in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen (Artikel 74 der MDR oder Ausnahme davon, auch „PMCF-Studie“ genannt) sowie die DiGA-Studien.

Sonstige klinische Prüfungen (Artikel 82 der MDR) dienen vor allem dem wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn und inden außerhalb des Konformitätsbewertungsverfahrens und außerhalb der klinischen Nachbeobachtung (Post Market Clinical Follow-up, PMCF) statt. Sie finden daher keinen Eingang in die  klinische Bewertung. Nichtsdestotrotz muss aber auch für Prüfpläne dieser sonstigen Studien eine Literatursuche durchgeführt werden.

2.1 Klinische Prüfung zum Nachweis der Konformität von Produkten

Eine solche klinische Prüfung wird auch Zulassungsstudie genannt. In diesem Fall werden die klinischen Daten direkt zum Medizinprodukt im Rahmen einer klinischen Prüfung erhoben. Diese fließen dann neben State of the Art Daten in die initiale klinische Bewertung des Medizinproduktes mit ein.

Bei einer solchen klinischen Prüfung muss unter anderem eine präklinische Bewertung mit eingereicht werden. Diese enthält:

• präklinische/Verifizierungsdaten zum Produkt
• Daten zum Stand der Technik

Um an Daten zum Stand der Technik zu kommen, ist eine Literatursuche erforderlich.

Diese präklinische Bewertung dient gleichzeitig als Basis des klinischen Prüfplans (Clinical Investigation Plan, CIP), da dieser eine

„Beschreibung der Relevanz der klinischen Prüfung im Kontext des Stands der Technik bei der klinischen Praxis“

enthalten muss (Anhang XV, Kapitel II, Satz 3.4 der MDR).

Die im Rahmen dieser klinischen Prüfung im klinischen Prüfbericht (Anhang XV, Kapitel II, Satz 3.17 der MDR) zusammengefassten klinischen Daten fließen in die klinische Bewertung ein, die ebenfalls ein Kapitel zum Stand der Technik enthält, das aktualisiert aus der präklinischen Bewertung entnommen werden kann.

Die Literatursuche fokussiert sich hier auf klinische Daten zum Stand der Technik, alternative Verfahren und deren Outcomes.

2.2 PMCF-Studie

Bei klinischen Prüfungen in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen (Artikel 74 der MDR) und davon ausgenommene PMCF-Studien muss ebenfalls ein Prüfplan erstellt werden, der – anders als bei Zulassungsstudien – auf der zuletzt erstellten klinischen Bewertung, deren möglichen Datenlücken und verbliebenen Fragestellungen basiert.

Auch hierzu wurde im Rahmen der klinischen Bewertung eine Literatursuche durchgeführt.

2.3 DiGA-Studien

DiGA-Studien dienen dem Nachweis des positiven Versorgungseffektes der digitalen Gesundheitsanwendung (DiGA).

Hierzu muss im Vorfeld des Fast-Track-Verfahrens ein nach allgemein anerkannten wissenschaftlichen Standards erstelltes Evaluationskonzept vorgelegt werden, das die Ergebnisse der systematischen Datenauswertung angemessen berücksichtigt.

„Die systematische Datenauswertung umfasst neben einer systematischen Literaturrecherche und -bewertung auch den Einschluss eigener systematisch ausgewerteter Daten, die in der Anwendung der DiGA gewonnen wurden.“

Somit muss auch im Kontext einer geplanten DiGA-Studie eine systematische Literatursuche durchgeführt werden, die dann auch in den CIP der DiGA-Studie einfließt.

Diese Literatur kann zum einen ansatzweise aus der klinischen Bewertung stammen. Da die Endpunkte der DiGA-Studie aber nicht nur die Claims der klinischen Bewertung zur klinischen Leistung, Sicherheit und zum klinischen Nutzen (über den Nachweis des medizinischen Nutzens der DiGA) abdecken können, sondern auch Endpunkte zu patientenrelevanten Struktur- und Verfahrensverbesserungen umfassen können, empfiehlt sich eine gesonderte Literatursuche.

3. Digitalisierte Literatursuche

Der vorherige Abschnitt zeigt:

Abb. 2 Literatursuche im Zentrum

Die Literatursuche kann mitunter sehr zeitintensiv und langwierig sein. Im Rahmen der Digitalisierung der Technischen Dokumentation wurden deshalb auch die klinische Bewertung und damit insbesondere die Literatursuche digitalisiert und der Prozess automatisiert.

Da es bei medXteam schwerpunktmäßig um klinische Daten geht, steht die Literatursuche im Mittelpunkt. Diesen Prozess haben wir über unseren Partner avasis als zertifizierter Smart Expert Partner der Siemens Digital Industries Software in den Bereichen Teamcenter und Polarion umgesetzt.

3.1 Digitalisierte Literatursuche über Polarion

Die Literatursuche ist der Kernprozess der klinischen Bewertung.

Bei der Literatursuche über Polarion wird eine direkte Verbindung zu den Datenbankquellen (z. B. direkt zu PubMed) hergestellt.

Die Literaturrecherche wird in Form der folgenden Dokumente durchgeführt und dokumentiert:

• Literatursuch- und Reviewplan (engl. Literature Search and Review Plan)

Der Literatursuch – und Review-Plan beschreibt die objektive Suche und beschreibt die Identifizierung von Publikationen. Er umfasst:

• Quellen der Publikationen
• Suchbegriffe
• definierte Filter
• Beurteilungskriterien und Prozess für identifizierte Publikationen
• Prozess zur Analyse der relevanten Publikationen
• Durchführungsprotokoll der Literaturrecherche (engl. Literature Search Execution Protocol)

Das Durchführungsprotokoll liefert Details zu den durchgeführten Recherchen und einen Überblick über die Historie der Recherchen. Es umfasst:

• verwendete Suchanfragen und Ergebnisse
• Abweichungen vom Literatursuch- und Reviewplan
• Übersicht über durchgeführte Recherchen und Suchergebnisse
• Bericht zur Literaturrecherche (engl. Literature Review Report)

Der Bericht enthält eine Zusammenfassung der durchgeführten Suche, sowie die Auswertung und Analyse. Er umfasst:

• Zusammenfassung der objektiven Suchdurchführung und -ergebnisse
• durchgeführte Suche und Auswahlverfahren zur Identifizierung mit anderen Mitteln
• Bewertung der identifizierten Publikationen
• Analyse der relevanten Publikationen (siehe nachfolgender Abschnitt)

Dokumentation der Analyse

Die Durchführung von objektiven Recherchen in Pubmed und Pubmed Central kann mit digitalen Softwarelösungen teilautomatisiert werden, um eine nachvollziehbare und reproduzierbare Recherchedokumentation zu gewährleisten sowie den Aufwand für die Dokumentation der Rechercheergebnisse zu reduzieren. Die eingesetzte Lösung (Polarion mit avaPubmed-Erweiterung) bietet eine direkte, validierte Schnittstelle zu Pubmed und Pubmed Central.

Der Volltext jeder potenziell relevanten Publikation wird gelesen und im Hinblick auf das Ziel (Scope) der Literaturrecherche und die relevanten klinischen Bewertungsthemen im jeweiligen klinischen Bewertungsplan analysiert. Die extrahierten Aussagen zu Sicherheit, Leistung, Nutzen, Anspruch oder Stand der Technik werden dokumentiert.

Die Analyse einer einzelnen "Publikation" wird in Form einer einzelnen "Publikationsbewertung" (engl. „Publication Evaluation“ siehe Schaubild unten) dokumentiert: Die "Publikation" ist mit der "Publikationsbewertung" verknüpft und die Bewertung ist mit dem jeweiligen "Klinischen Bewertungsgegenstand" im Klinischen Bewertungsplan verknüpft. Die folgende Grafik erläutert den Zusammenhang zwischen den einzelnen Workitem-Typen:

Abb. 3: Analyse

Bericht zur Literaturrecherche

Im Bericht zur Literaturrecherche wird eine Übersicht und Zusammenfassung der Analyse gegeben:

Es wird für jedes Klinische Bewertungsthema aufgeführt, welche Publikation mit Relevanz für dieses Thema identifiziert wurde und welche spezifischen Aussagen in der Publikationsbewertung extrahiert wurden.

Basierend auf diesen Ergebnissen wird analysiert, ob die relevanten Datensätze in ihrer Gesamtheit Evidenz für das jeweilige Clinical Evaluation Subject (den jeweiligen Claim, siehe Abbildung oben) zeigen. Das Ziel ist es, nach Konsistenz der Ergebnisse über bestimmte Klinische Bewertungsthemen hinweg zu suchen. Wenn unterschiedliche Ergebnisse über die Datensätze hinweg beobachtet werden, ist es hilfreich, den Grund für diese Unterschiede zu ermitteln.

Die folgende Grafik visualisiert den Zusammenhang der Dokumente und der enthaltenen digitalen Inhalte in Form von Workitems:

Abb. 4 Schnittstellen und Work Items

3.2 Digitalisierte klinische Bewertung

Die klinische Bewertung ist ein wesentlicher Bestandteil der Technischen Dokumentation (initial im Rahmen des Konformitätsbewertungsverfahrens und Aktualisierungen im Rahmen der klinischen Nachbeobachtung).

Ihr Kern ist die Literatursuche, die digitalisiert durchgeführt werden kann (s. o.). Eingebettet in Polarion als Subsystem kann auch sie selbst  digitalisiert werden. Die folgende Abbildung gibt einen Überblick über den Inhalt der Dokumente zur klinischen Bewertung

• CEP,
• CER,
• Dokumente zur Literatursuche – Plan, Protokoll, Bericht

eingebettet als Subsystem in das Gesamtsystem Technische Dokumentation:

Abb. 5 Gesamtsystem Technische Dokumentation

3.3 Digitalisierte klinische Prüfung

Und mit der engen Verzahnung der klinischen Prüfung (egal ob zur Zulassung, im Rahmen der klinischen Bewertung oder im Rahmen einer DiGA-Studie) mit dem Prozess der Literatursuche und somit mit der klinischen Bewertung ist auch eine Digitalisierung der wesentlichen Dokumente der klinischen Prüfung wie z. B.

• Klinischer Prüfplan (Anhang XV, Kapitel II, Abschnitt 3 der MDR)
• Handbuch des klinischen Prüfers (Anhang XV, Kapitel II, Abschnitt 2 der MDR)
• präklinische Bewertung

möglich.

3.4 Vorteile der Digitalisierung

Die Digitalisierung der Technischen Dokumentation für Medizinprodukte und damit der klinischen Bewertung und der Literatursuche ist die Zukunft!

Die Vorteile der Digitalisierung liegen auf der Hand:

• effizienteres Arbeiten
• zielorientiertes Einsetzen der Kapazitäten
• Beseitigung von Ineffizienzen bei Erstellung, Pflege und Änderung von Inhalten der Technischen Dokumentation, klinischen Bewertung und Literatursuchen
• langfristige Verringerung des Pflegeaufwands

Über Polarion lassen sich Schnittstellen wie Zweckbestimmung, Risikomanagement, Gebrauchstauglichkeit, klinische Bewertung, klinische Prüfung Projekten zuordnen und bei Bedarf wiederverwenden. Die Erstellung und Pflege von Dokumenten wird somit deutlich vereinfacht und beschleunigt. Daneben werden Redundanzen und Inkonsistenzen vermieden.

4. Was wir für Sie tun können

Wenn eine klinische Prüfung durchgeführt werden soll, müssen zuvor grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen erfüllt und somit wesentliche Dokumente der Technischen Dokumentation erstellt werden.

Die klinische Prüfung mündet in der klinischen Bewertung, die dann wieder die Basis für PMCF-Aktivitäten (einschließlich einer PMCF-Studie) darstellt.

Wir unterstützen Sie deshalb während Ihrem kompletten Vorhaben mit Ihrem Medizinprodukt immer mit primärem Bezug auf die klinischen Daten zum Produkt: von Anfang an bis zum Ende.

Merken Sie sich hierzu bitte gerne zwei Veranstaltungen vor:

06.10.2021, 16:00 – 20:00 Uhr Start-up Night der Gesundheitswirtschaft

Fragestunde Regulatory & Clinical Affairs – Innovation und Technologie treffen auf Regulierung, Zulassung und Marktüberwachung (Hans Wenner, VDE und Daniela Penn, medXteam)

11.11.2021, 14:00 – 15:00 Uhr: Zweites kostenloses medXevent:

Digitalisierte klinische Bewertung im Blickwinkel klinischer Prüfungen

5. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

Haben Sie jetzt schon erste Fragen?

Eine kostenfreie Erstberatung erhalten Sie hier: kostenlose Erstberatung

Im ersten Blog-Beitrag nach der Sommerpause schieben wir die neuen MDCG-Dokumente ein, die konkret klinische Prüfungen mit Medizinprodukten betreffen. In diesem Beitrag stellen wir beide Dokumente vor und gehen auf die Punkte ein, die für Sponsoren und somit auch die Hersteller von Belang sein können.

Abkürzungen

CE              Marking on a product to signify that it meets the legal requirements to be sold on the extended Single Market in the European Economic Area (EEA).

CIP             Clinical investigation plan

DMIDS         Deutsches Medizinprodukte-Informations- und Datenbanksystem

EUDAMED    European database on medical devices

GSLA           Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen

IVDR           Verordnung (Eu) 2017/746 des Europäischen Parlaments und des Rates über In-Vitro-Diagnostika

MDCG          Medical Device Coordination Group

MDR            Medical Device Regulation; EU-Verordnung 2017/745

MPI             Medizinprodukteinformationssystem

MS              Member State

NCA            National Competent Authority

PMCF           Post-market clinical follow-up

REC             Research ethics committee

Zugrundeliegende Regularien

EU-Verordnung 2017/745 (MDR)
MDCG 2021-6
MDCG 2021-8

1. Einleitung

Die Medical Device Coordination Group (MDCG) veröffentlicht regelmäßig und kontinuierlich sogenannte Guidance-Dokumente zur MDR. Dies erfolgt gemäß Artikel 105 der MDR und Artikel 99 der IVDR. Die Dokumente werden in Zusammenarbeit mit interessierten Parteien, die in den verschiedenen Gruppen vertreten sind, verfasst und sind in folgendem Format angegeben: "MDCG Jahr-Nummer-Revision".

Die MDCG setzt sich aus Vertretern aller Mitgliedstaaten zusammen, und ein Vertreter der Europäischen Kommission führt den Vorsitz. Die Dokumente sind keine Dokumente der Europäischen Kommission und können nicht als offizieller Standpunkt der Europäischen Kommission angesehen werden. Alle in diesem Dokument geäußerten Ansichten sind rechtlich nicht bindend, und nur der Gerichtshof der Europäischen Union kann eine verbindliche Auslegung des Unionsrechts vornehmen.

Sie stellen lediglich eine gemeinsame Auffassung darüber dar, wie die MDR und die IVDR in der Praxis angewendet werden sollten, damit eine wirksame und harmonisierte Umsetzung der Rechtsvorschriften erreicht werden kann.

Dieser Beitrag beschäftigt sich nun mit den beiden neu veröffentlichten MDCG-Dokumenten 2021-6 und 2021-8.

Dabei richtet sich das Dokument MDCG 2021-6 „Regulation (EU) 2017/745 – Questions & Answers regarding clinical investigation“ an Sponsoren von klinischen Prüfungen von Medizinprodukten, die im Geltungsbereich der Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) durchgeführt werden. Es behandelt Fragen und Antworten und kann zu gegebener Zeit durch weitere Fragen und Antworten ergänzt werden.

Das Dokument MDCG 2021-8 „Clinical investigation application/notification documents” adressiert dagegen die beim Antrag auf eine klinische Prüfung einzureichenden Dokumente.

2. Neue MDCG-Dokumente

2.1 MDCG 2021-6

Insgesamt 28 allgemeine Fragen und zugehörige Antworten umfasst dieses MDCG-Dokument, das im vergangenen April veröffentlicht wurde:

Dabei wird zum einen auf die Unterschiede zwischen der MDR und der vorherigen Richtlinie 93/42/EWG eingegangen:

What are the general differences and improvements related to clinical investigations under the new Regulation (EU) 2017/745 (MDR) as compared to the Directives 93/42/EEC and 90/385/EEC?

Im Grunde gibt es hier keine, außer dass die MDR ein anderes, verbindlicheres Regelwerk darstellt, anhand dessen eine einheitlichere und vorhersehbarere Durchführbarkeit von klinischen Prüfungen gewährleistet werden soll.

Neben der Definition der klinischen Prüfung, die der MDR entnommen wurde (Frage 2) ist die dritte Fragestellung wieder interessant:

What is the difference between the performance, clinical performance and clinical benefit?

Gemäß der MDR ist die Leistung (Definition s. Artikel 2(22) der MDR) eines Produkts die Fähigkeit des Produkts, seine vom Hersteller angegebene Zweckbestimmung zu erfüllen. Im weiteren Sinne ist die klinische Leistung (Definition s. Artikel 2(52) der MDR) eines Medizinprodukts die Fähigkeit des Produkts, seine Zweckbestimmung zu erfüllen und dadurch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch einen klinischen Nutzen (Definition s. Artikel 2(53) der MDR) zu erbringen. Der klinische Nutzen ist die positive Auswirkung eines Produkts auf die Gesundheit einer Person, ausgedrückt in Form eines aussagekräftigen, messbaren, patientenrelevanten klinischen Ergebnisses (einschließlich diagnosebezogener Ergebnisse) oder einer positiven Auswirkung auf das Patientenmanagement oder die öffentliche Gesundheit.

Abb. 1 Definition von Leistung, klinischer Leistung und dem klinischen Nutzen.

Bisher wurde nie so exakt nach Leistung (zur Erfüllung der Zweckbestimmung) und klinischer Leistung (Leistung zur Erbringung des klinischen Nutzens, also die klinischen Aspekte der Leistung) unterschieden.

Das ist aber wichtig, nicht nur in Bezug auf klinische Prüfungen bei der Wahl der primären und sekundären Endpunkte, sondern auch beim Festlegen der Claims (Behauptungen) eben zur klinischen Leistung im Rahmen der klinischen Bewertung.

Die neunte Frage umfasst das Thema „zusätzliche belastende Untersuchungen“ und definiert diese im Einklang mit Artikel 74.

„Zusätzliche Verfahren, die eine Belastung darstellen, können eine Vielzahl unterschiedlicher Eingriffe umfassen, darunter Verfahren, die Schmerzen, Unbehagen, Angst, potenzielle Risiken oder Komplikationen/Nebenwirkungen, Störungen des Lebens und persönlicher Aktivitäten oder andere unangenehme Erfahrungen verursachen können. Sie wird meist aus der Perspektive der Person bestimmt, die die Belastung trägt.

Weitere invasive Verfahren sind unter anderem das Eindringen in das Körperinnere durch die Körperoberfläche, auch durch die Schleimhäute von Körperöffnungen, oder das Eindringen in eine Körperhöhle durch eine Körperöffnung.“

Dazu zählen beispielsweise bereits Blutabnahmen oder auch Biopsien, die zusätzlich im Rahmen der klinischen Prüfung durchgeführt werden und nicht zum klinischen Routinealltag gehören.

Hier herrscht jedoch noch Unsicherheit und es empfiehlt sich im Rahmen der jeweiligen klinischen Prüfung, die Ethikkommission und auch die Behörde zu kontaktieren, um bei ggf. strittigen Fragestellungen bzgl. der zusätzlichen Belastung die richtige Entscheidung hinsichtlich Antrag treffen zu können.

Insgesamt beschäftigen sich viele Fragen mit dem korrekten regulatorischen Weg, der in der jeweiligen Konstellation des Medizinproduktes bzgl. einer klinischen Prüfung beschritten werden muss. Hier geht es um die Artikel 62, 74 und auch 82 der MDR. Hierzu beraten wir individuell gerne im Rahmen unserer kostenlosen Erstberatung.

Ab Frage 15 bis einschließlich Frage 20 wird auf Änderungen des klinischen Prüfplans (Amendments) eingegangen und die Fragen 21 bis 28 befassen sich mit Fristen und Übergangsfristen.

Als grundsätzliche Übersicht ist dieses MDCG-Dokument sicher geeignet, um grundsätzliche Fragestellungen kurz anzureißen. Detaillierte Hinweise bzw. Erklärungen sind aber nicht zu finden und müssen im Rahmen der Beratung in Bezug auf den Einzelfall geklärt werden.

2.2 MDCG 2021-8

Eine klinische Prüfung muss außer im Falle einer PMCF klinischen Prüfung, die nicht unter Artikel 74 der MDR fällt, mit einem Antrag mit den in Anhang XV Kapitel II der MDR genannten Unterlagen über das in Artikel 73 der MDR genannte elektronische System eingereicht werden.

Da es die europäische Datenbank für Medizinprodukte (EUDAMED) noch nicht gibt, hat nun die MDCG eine Reihe von Dokumenten für die Beantragung/Meldung klinischer Prüfungen erstellt, um die Verfahren für klinische Prüfungen im Rahmen der MDR zu unterstützen.

Achtung: In Deutschland werden die klinischen Prüfungen über das Medizinprodukteinformationssystem, nun Deutsches Medizinprodukte-Informations- und Datenbanksystem (DMIDS) bei BfArM (früher DIMDI) beantragt, das die im MDCG-Dokument aufgeführten Templates als Abfragen bereits enthält.

Zu diesen Dokumenten gehören:

• Klinische Prüfung - Antrag/Meldeformular im Rahmen der MDR
• Addendum zum Antrag/Meldeformular für klinische Prüfungen für:
  • Zusätzliche(s) Prüfprodukt(e) (Abschnitt 3)
  • Zusätzliche(s) Vergleichspräparat(e) (Abschnitt 4)
  • Zusätzliche Prüfstelle(n) (Abschnitt 5)
• Unterstützende Dokumente für die klinische Prüfung - Anhang der beizufügenden Dokumente
• Checkliste der allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen, Normen, gemeinsamen Spezifikationen und wissenschaftlichen Empfehlungen

Soweit möglich, enthält das Antrags-/Meldeformular für die klinische Prüfung die gleichen Datenfelder wie das sich noch in der Entwicklung befindliche EUDAMED-System.

Die Templates sind im MDCG-Dokument aufgeführt und über folgende Links zu erreichen:

Clinical investigation – application form under Medical Device Regulation

Additional investigational device(s) (section 3)

Additional comparator device(s) (section 4)

Additional investigation site(s) (section 5)

Außerdem enthält dieses Dokument dann noch einen Link zu einer Auflistung der benötigten Dokumente, die sich an der ISO 14155:2020 ausrichtet.

Schließlich erhält man ein Template zur Checkliste der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSLA), Normen, Common Specifications usw., das sich an der MDR-Checkliste anlehnt:

Abb. 2 Auflistung der Normen, CS und wissenschaftlichen Hinweise, außer jenen, die im Rahmen der klinischen Prüfung untersucht werden

Abb. 3 Matrix zur Erfüllung der GSLA

Bis auf die beiden Word-Templates liefert dieses MDCG-Dokument für klinische Prüfungen, die in Deutschland durchgeführt werden, keine neuen Informationen, da hier ja über das DMIDS alles entsprechend eingetragen und beantragt werden kann.

3. Was wir für Sie tun können

Wir fungieren als wissenschaftliche herstellerunabhängige Institution (CRO). Als solche unterstützen wir Sie während Ihrem kompletten Vorhaben bzgl. klinischer Prüfung – von der ersten Idee bis zur Auswertung und dem klinischen Prüfbericht.

4. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

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Eine kostenfreie Erstberatung erhalten Sie hier: kostenlose Erstberatung 

UPDATE

Im letzten Blog-Beitrag vor unserer Sommerpause geht es passend zum ersten medXevent um das Produktregister im Rahmen des PMCF. Hersteller von Medizinprodukten sind im Rahmen der MDR bei der klinischen Nachbeobachtung (Post-Market Clinical Follow-up, PMCF) dazu verpflichtet, verschiedene allgemeine und besondere Methoden und Verfahren sowie spezifische der klinischen Nachbeobachtung anzuwenden. Eine sehr proaktive Methode zur Gewinnung eigener klinischer Daten aus dem klinischen Routinealltag stellt hier das Register dar. In diesem Blog-Beitrag zeigen wir Ihnen, was ein Register ist und wie Sie es im Rahmen Ihres PMCF für Ihr Medizinprodukt einsetzen können. 

Abkürzungen

MDR (medical device regulation; EU-Verordnung 2017/745)

PMCF (Post-Market Clinical Follow-up, klinische Nachbeobachtung)

RCT (Randomized Controlled Trial)

1. Einleitung

Die MDR fordert im Rahmen des PMCF die kontinuierliche Erhebung von klinischen Daten zur klinischen Leistung, zum klinischen Nutzen und zur Sicherheit von Medizinprodukten über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg. Ein Register kann hier insbesondere zur Erfassung von Wirksamkeitsdaten bei der routinemäßigen klinischen Anwendung des Produktes eingerichtet und verwendet werden und eignet sich deshalb für die Darstellung der Effektivität im Versorgungsalltag.

Im Rahmen der MDR zählt das Register somit zu den proaktiven Aktivitäten der klinischen Nachbeobachtung (Post-Market Clinical Follow-up, PMCF). Die Auswertung des Registers wird als Überprüfung der Registerdaten bezeichnet, die in der Regel retrospektiv angelegt ist.

Abb. 1 Eingliederung des Registers in den Prozess der Marktüberwachung gemäß MDR (Quelle: General methods and procedures of PMS and PMCF (source: Keene A. Leveraging Post-Market Surveillance and Post-Market Clinical Follow-Up Data to Support EU Medical Device Regulation (MDR) Compliance, Whitepaper)

2. Definition des Registers

2.1 Definition 1 

„Ein Register ist eine möglichst aktive, standardisierte Datenerfassung von Beobachtungseinheiten zu vorab festgelegten aber erweiterbaren Fragestellungen, für die ein genauer Bezug zur Quellpopulation transparent darstellbar ist.“

(Quelle: Deutsches Institut für Gefäßmedizinische Gesundheitsforschung)

2.2 Definition 2

”Ein organisiertes System, das Beobachtungsstudienmethoden verwendet, um einheitlicheDaten (klinische und andere) zu sammeln, um bestimmteErgebnisse für eine Population zu bewerten, die durch einebestimmte Krankheit, einen Zustand oder eine Exposition definiert ist, und das einem oder mehreren vorgegebenenwissenschaftlichen, klinischen oder politischen Zweckendient.“

(Quelle: Gliklich RE et al., 2010)

3. Produktregister

Grundsätzlich sind medizinische Register sinnvoll und nützlich, denn Sie generieren notwendige medizinische Versorgungsdaten unter Alltagsbedingungen. Register

• schaffen die Voraussetzung für einen sicheren Medizinbetrieb und für eine kontinuierliche Qualitätsverbesserung,
• schaffen Marktbeobachtungswissen und generieren wichtige Produktinformationen für die Medizinprodukte-Hersteller und Wissen für deren Marktforschung und Neuentwicklungen,
• bieten die Chance eines "Frühwarnsystems", um Auffälligkeiten frühzeitig zu erkennen und Schadenswiederholungen zu vermeiden,
• liefern Antworten auf die Fragen:
• Wo und warum ist der Schaden entstanden?
• Welche Rolle spielen Produkt, Arzt, Patient?
• Wo können wir dazu lernen?

Darüber hinaus können Effekte aus Registerdaten einen Hinweis auf oder Beleg für einen klinischen Nutzen darstellen und sind somit ein wichtiger Beitrag zur klinischen Nachbeobachtung (Post-Market Clinical Follow-up, PMCF).

3.1 Regulatorische Voraussetzung

In Anhang XIV Teil B MDR: Klinische Nachbeobachtung fordert die MDR im Rahmen des PMCF die kontinuierliche Erhebung von klinischen Daten zur klinischen Leistung, zum klinischen Nutzen und zur Sicherheit von Medizinprodukten über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg:

„Die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen ist als ein fortlaufender Prozess zur Aktualisierung der klinischen Bewertung gemäß Artikel 61 und Teil A dieses Anhangs zu verstehen und wird im Plan des Herstellers zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen behandelt. Bei der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen sammelt und bewertet der Hersteller auf proaktive Weise klinische Daten, die aus der Verwendung eines die CE-Kennzeichnung tragenden, im Rahmen seiner Zweckbestimmung gemäß dem einschlägigen Konformitätsbewertungsverfahren in den Verkehr gebrachten oder in Betrieb genommenen Produkts im oder am menschlichen Körper hervorgehen, um die Sicherheit und die Leistung während der erwarteten Lebensdauer des Produkts zu bestätigen, die fortwährende Vertretbarkeit der ermittelten Risiken zu gewährleisten und auf der Grundlage sachdienlicher Belege neu entstehende Risiken zu erkennen.“

(MDR, Anhang XIV Teil B)

3.2 Abgrenzung zu PMCF-Studien

Der gelegentlich verwendete Begriff „Registerstudie“ sollte eigentlich vermieden werden. Studien können ein sehr unterschiedliches Design aufweisen, beinhalten jedoch im Allgemeinen immer die Unveränderlichkeit der gewählten Endpunkte im Studienverlauf und weisen neben einer zeitlichen Begrenzung i. d. R. auch eine quantitative Begrenzung in Bezug auf die Population auf. Außerdem laufen Sie in einem festgelegten Rahmen (Endpunkte, Ein- und Ausschlusskriterien, etc.). Möchte man nun, wie mit einem Register möglich, Daten aus dem klinischen Routinealltag eines Medizinproduktes erheben, können keine Rahmenbedingungen vorherrschen, da dies z. B. eine Erhebung von Off-Label-Use Daten ad absurbum führen würde. Genau das ist aber mit einem Register möglich.

Ein Register erhebt somit uneingeschränkt (d. h. ohne Ein- und Ausschlusskriterien) Daten aus dem klinischen Routinealltag, ohne dabei einer eingeschränkten und definierten Studienstruktur zu folgen.

Eine Registerstudie als nicht-interventionelle Studie bildet somit einen komplementären Ansatz zu einer randomisierten klinischen Studie (RCT).

Tab. 1: Registerstudie versus RCT (Quelle: Novustat, https://novustat.com/statistik-blog/registerstudien-professionell-auswerten-die-essentials.html) 

Im Vergleich zum Register werden bei RCT vielfach die mangelnde Repräsentativität des Versorgungsalltags durch eine stark eingeschränkte Population und künstliche Interventionsszenarios kritisiert. Und das zählt natürlich zu den Vorteilen eines Registers, um auch den PMCF-Anforderungen der MDR nachzukommen:

3.3 Vorteile eines Registers

Da Register Daten aus dem klinischen Routinealltag erheben, finden sie nicht in einem strikt regulierten und kontrollierten Rahmen einer PMCF-Studie statt und können so dem Hersteller auch wichtige Einblicke in die tatsächliche Anwendung des Produktes auf dem Markt liefern. Weitere Vorteile sind:

• wissenschaftliche und empirische Evidenz
• valide Darstellung von Verläufen aus der Anwendungsbeobachtung
• alle tatsächlich üblichen Therapieformen und Interventionen werden abgebildet
• keine Patienteneinwilligung erforderlich, nur Datenschutzerklärung und Zustimmung zur Verwendung der Daten

3.4 Datenerhebung mittels Register 

Mit einem Produktregister werden zu besonderen klinischen Fragestellungen und ggf. Datenlücken (Parameter) Daten auf völlig anonymisierte Weise sowohl prospektiv als auch retrospektiv erhoben.

Um valide Aussagen treffen zu können, müssen die Register allerdings sorgfältig geplant und implementiert werden. Diese Planung erfolgt über einen Registerplan.  Dieser enthält sowohl Vorgaben für die zu erhebenden Parameter als auch deren Auswertung (auch in Bezug auf die Häufigkeit). Darauf basierend wird eine spezifische Registerdatenbank aufgebaut. Die Daten werden in diese möglichst unabhängige Datenbank vollkommen anonymisiert eingetragen und dort zunächst im Hinblick auf Vollständigkeit und Plausibilität validiert. Die Einträge in die Registerdatenbank werden im optimalen Fall von geschulten und ausgebildeten externen Fachkräften validiert. Die Validierung und Überprüfung auf Vollständigkeit und Einhaltung der Ausschlussbedingungen wird von einem Datenmanager überwacht und dokumentiert.

Weiterhin sind GCP und ICH einzuhalten, ebenso wie das Thema Datenschutz. Die Patienten sind mittels Patienteninformation aufzuklären und müssen in die Datenerhebung einwilligen.

Die Daten sollten nicht nur gesammelt, sondern auch statistisch ausgewertet werden. Bei der Auswertung von Registerstudien finden Methoden Anwendung, die für eine Vergleichbarkeit von Patienten oder Patientengruppen sorgen. Dadurch können beispielsweise Matched-Pairs Auswertungen vorgenommen werden. Aber auch Auswertungen anhand des Propensity Scores finden bei Registerstudien Anwendung. Anhand festgelegter Kriterien können dabei zueinander passende Vergleichspartner gefunden werden. Adjustierungsverfahren hinsichtlich unterschiedlicher Ausprägungen z. B. bei Schweregrad einer Krankheit können sinnvoll sein.

(Quelle: Novustat, https://novustat.com/statistik-blog/registerstudien-professionell-auswerten-die-essentials.html. Zugriff am 25.06.2021)

Anwender eines solchen Registers sind auf der einen Seite diejenigen, die in Praxen, Kliniken bzw. bei der Anwendung des Medizinproduktes Daten in die Register-Datenbank eingeben. Weitere Anwender sind Datenmanager, die die Daten statistisch auswerten und aufbereiten. Und natürlich der Hersteller, der diese Daten dann für das PMCF nutzen kann.

Abb. 3: Kreislauf der Datenerhebung, Auswertung und Nutzung

3.4 Was zeichnet ein gutes Register aus?

Hier kommt es in erster Linie auf die Register-Qualität an:

Wichtig ist die Systematik und Angemessenheit der Datenerhebung im Rahmen des Registers.

Die Validität

• der Stichprobengewinnung,
• der Datenerhebung und
• der statistischen Analysen und Berichte

sind weitere Qualitätsmerkmale. Ebenso weitere übergreifende Qualitätsanforderungen. Dazu zählen:

• Umgang mit limitierenden Rahmenbedingungen
• Akzeptanz bei Meldern und PatientInnen
• Effizienz
• Transparenz und wissenschaftliche Unabhängigkeit
• Flexibilität und Anpassungsfähigkeit
• Aktualität

Auch Standardisierung ist ein wesentlicher Aspekt, wenn über diesen Weg valide und evidente klinische Daten erhoben werden sollen. Dazu zählen beispielsweise:

• die Festlegung von Standards in Verfahrensanweisungen
• die Schulung/ Überprüfung der Datenerhebung/ -erfassung

Register liefern ein nahezu komplettes Bild der Gesamtpopulation und somit Daten aus dem klinischen Routinealltag. Sie haben deshalb folgende Vorteile:

• Darstellung der Effektivität im Versorgungsalltag
• hohe Patientenzahl mit Basisdaten
• heterogene Studienpopulation
• direkter Vergleich zur Nutzenbewertung verschiedener Therapieformen möglich
• mögliche Nutzung als QM-Tool für Benchmarking in Langzeitbeobachtung
• hohe Fallzahlen können erreicht werden

(Quelle: Neugebauer, 2013. Aufbau eines Registers für Register. Institut für Forschung in der Operative Medizin (IFOM))

Anstelle einer PMCF-Studie können Hersteller somit langfristig Daten zu Sicherheit, Leistung und Nutzen zu ihrem spezifischen Produkt im Rahmen der klinischen Nachbeobachtung generieren.

Professionelle Ansätze zur Datenerhebung und Erfassung sorgen für eine hochwertige Datenqualität. Auch in Bezug auf die medizinische Statistik, die Analyse und die Auswahl geeigneter Verfahren ist eine professionelle Unterstützung empfehlenswert.

4. Was wir für Sie tun können

Wir fungieren als wissenschaftliche herstellerunabhängige Institution (CRO). Als solche überlegen wir mit Ihnen zusammen, wie wir bestmöglich ggf. vorhandene Datenlücken im Rahmen des PMCF schließen oder kontinuierlich klinische Daten zu Ihrem Medizinprodukt erheben können.

Eine Möglichkeit stellt hier das Produktregister dar. Dieses wurde außerdem in unserem ersten kostenlosen medXevent am 01.07.2021 detailliert vorgestellt. Hierzu steht nun die Aufzeichnung über unseren YouTube-Kanal zur Verfügung.

Mit diesem ersten Live-Event gehen wir dann Blog- und Event-mäßig in die Sommerpause. Im September ist unser zweites medXevent zum Thema DiGA-Studien geplant. Außerdem erscheint der nächste Blog-Beitrag. In diesem werden wir unsere brandneuen GCP-MDR-Schulungen für Prüfer vorstellen.

5. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung. Das gilt auch für Ihr Register!

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Im ersten Blog-Beitrag 2021 ging es bereits um das Thema „DiGA“ und die Datenerhebung. In diesem Beitrag möchten wir nun auf die Vorbereitungsaufgabe näher eingehen und deshalb geht es dieses Mal um das Evaluationskonzept. Dieses ist zusammen mit dem Prüfplan für die DiGA-Studie ebenfalls mit dem Antrag auf Aufnahme in das Erstattungsverzeichnis einzureichen. Was es damit auf sich hat, wie es am besten erstellt wird und was dabei alles zu beachten ist, erläutert dieser Blog-Beitrag.

Abkürzungen

BOB (Bundesoberbehörde)

BtB (Business-to-Business)

BtC (Business-to-Customer)

DiGA (digitale Gesundheitsanwendung)

MDR (medical device regulation; EU-Verordnung 2017/745)

Zugrundeliegende Regularien

Digitale-Versorgung-Gesetz (DVG)
Digitale Gesundheitsanwendungen-Verordnung (DiGAV)
DiGA-Leitfaden
EU-Verordnung 2017/745 (MDR)
ISO 14155

1. Einleitung

Um als DiGA in das Erstattungsverzeichnis (DiGA-Verzeichnis) aufgenommen zu werden, sind verschiedene Anforderungen zu erfüllen und das Prüfverfahren beim BfArM muss erfolgreich durchlaufen werden. Dazu gehören unter anderem, wenn noch keine Studie, die den DiGA-Kriterien entspricht, durchgeführt wurde, ein Evaluationskonzept und eine darauf aufbauende klinische Studie. Zur DiGA-Studie liefert der Januar-Blog-Beitrag wichtige Informationen.

Dieser Beitrag beschäftigt sich mit dem Evaluationskonzept für den positiven Versorgungseffekt der DiGA. Der DiGA-Leitfaden geht darauf in Kapitel 4.5.2 näher ein:

„Der Hersteller legt darüber hinaus mit dem Antrag ein nach allgemein anerkannten wissenschaftlichen Standards erstelltes Evaluationskonzept vor, das die Ergebnisse der systematischen Datenauswertung angemessen berücksichtigt. Das Studienprotokoll der angestrebten Studie soll ein Teil des Evaluationskonzepts sein. Die Wahl der Outcomes und des Studiendesigns des gewählten Vergleichs und der Versorgungsrealität sind zu begründen. Es ist darzustellen, warum und wie aus dem gewählten Evaluationskonzept die Nachweise der angestrebten pVE hervorgehen. Dieses muss von einem herstellerunabhängigen wissenschaftlichen Institut erstellt worden sein.“

„Das vorzulegende wissenschaftliche Evaluationskonzept soll gemäß § 15 DiGAV die Ergebnisse der systematischen Datenauswertung angemessen berücksichtigen.“

Auszug aus: Brönneke, Jan B. „DiGA VADEMECUM: Was man zu Digitalen Gesundheitsanwendungen wissen muss (German Edition).

Der Hersteller muss dieses somit nicht selbst erstellen, weil der Gesetzgeber die Erstellung im Leitfaden aber auch bereits im DVG durch ein wissenschaftliches unabhängiges Institut fordert. Dennoch trägt er einen wesentlichen Teil zur Erstellung bei, denn das Studienkonzept inklusive der zu belegenden Endpunkte für den positiven Versorgungseffekt bedürfen einer eingehenden Beschäftigung mit diesem Thema. Was das bedeutet, möchte nun dieser Beitrag näher erläutern. Gleichzeitig wird aufgezeigt, wie das Evaluationskonzept für eine sich bereits seit längerem auf dem Markt befindlichen DiGA (Software als Medizinprodukt) oder für eine sich z. B. gerade noch im Entwicklungsprozess befindlichen DiGA oder einer, die soeben noch unter der MDD zugelassen wurde, erstellt werden kann.

2. DiGA-Evaluationskonzept

In den DiGA-Regelwerken wird das Evaluationskonzept folgendermaßen definiert:

„Soll ein Antrag auf Erprobung gestellt werden, muss diesem ein wissenschaftliches Evaluationskonzept beigefügt werden. Dieses muss von einer herstellerunabhängigen Institution zum Nachweis des positiven Versorgungseffekts nach allgemein anerkannten wissenschaftlichen Standards erstellt werden.“

(Quelle: DiGA-Leitfaden)

Dieses umfasst insbesondere die folgenden Angaben zum geplanten Studienvorhaben, um den positiven Versorgungseffekt der DiGA nachzuweisen:

• die Angabe des Erprobungszeitraums (maximal 12 Monate)
• systematische Datenauswertung mit der DiGA selbst
• Beschreibung unter Nutzung des PICO-Schemas in der Kurzfassung des positiven Versorgungseffektes
• Konkretisierung der Patientengruppe durch die Angabe der entsprechenden ICD-Codes
• Art der positiven Versorgungseffekte der DiGA: medizinischer Nutzen und/oder patientenrelevante Verfahrens- und Strukturverbesserungen
• Angaben zu Forschungsdesign und Ergebnissen
• Angaben zur qualitätsgesicherten Anwendung der DiGA und zu Ausschlusskriterien
• Angaben zum einbezogenen wissenschaftlichen und herstellerunabhängigen Institut

Wir gliedern unser Evaluationskonzept beispielsweise folgendermaßen:

Abb. 1: Inhalt und Struktur des Evaluationskonzeptes

Ein wesentlicher Bestandteil des wissenschaftlichen Evaluationskonzepts ist eine systematische Datenauswertung im Rahmen der Anwendung der DiGA. Deshalb muss diese Datenauswertung mit dem zugelassenen Medizinprodukt durchgeführt werden. Das ist kein Problem, wenn die DiGA bereits auf dem Markt ist und Daten bereits durch ihre Anwendung erhoben wurden. Bei sich noch in der Entwicklung befindenden oder gerade zugelassenen Produkten können somit allerdings noch keine Daten für eine entsprechende Auswertung vorliegen. Eine solche Erhebungsphase ist deshalb im Anschluss an die Zulassung mit einzuplanen, bevor ein Antrag auf vorläufige Aufnahme in das Verzeichnis gestellt werden kann.

Unabhängig davon muss der Hersteller sich Gedanken über den mit der DiGA zu beschreitenden geplanten Versorgungspfad machen, für den der positive Versorgungseffekt nachgewiesen werden soll. Im Rahmen der Datenerhebung für das Evaluationskonzept sollten diverse Endpunkte bereits feststehen, die in diesem Zusammenhang auf Validität überprüft werden können.

Ziel und Zweck der Datenauswertung sollte sein, die Endpunkte der DiGA-Studie zu definieren, anhand derer der positive Versorgungseffekt auf dem vorgesehenen Versorgungspfad nachgewiesen werden kann. Sinn macht deshalb eine Auswahlmöglichkeit aus den Bereichen

• medizinischer Nutzen
• patientenrelevante Verfahrens- und Strukturverbesserungen

Wie sollen diese Daten aber nun erhoben werden, um dann für das Evaluationskonzept ausgewertet werden zu können?

2.1 Bereits zugelassene DiGA

Viele der bereits gelisteten DiGAs sind zugelassene Medizinprodukte, die bereits auf dem Markt waren. Somit besteht die Möglichkeit, eine bereits durchgeführte Studie heranzuziehen, die den DiGA-Kriterien entspricht, um sofort endgültig in das Verzeichnis aufgenommen zu werden. In diesem Fall empfiehlt sich unbedingt eine Beratung beim BfArM. Nämlich insbesondere dann, wenn Unsicherheit dahingehend besteht, ob die damit erhobenen Daten ausreichend sind und deshalb unklar ist, ob sie in die richtige Richtung gehen und ob damit ein Antrag auf eine vorläufige oder eine endgültige Aufnahme gestellt werden sollte.

Wurde noch keine Studie durchgeführt, bietet sich in diesem Fall an, Daten, die im Rahmen der Anwendung mit der DiGA erhoben wurden und über die App beim Hersteller vorliegen, retrospektiv auszuwerten.

Hinweis: Dies ist problemlos möglich, wenn zwischen Hersteller und Anwender eine BtC-Beziehung besteht. Gibt es diese nicht, weil die DiGA beispielsweise nicht direkt vom Hersteller, sondern z. B. von Therapeuten zur Verfügung gestellt wird (mit dem zum Hersteller eine BtB-Beziehung besteht), liegen die Daten nicht beim Hersteller.

Hat der Hersteller also Zugriff auf die Daten, die mit der DiGA im Rahmen der Anwendung automatisch erhoben werden, können diese anonymisiert ausgewertet werden. Dies geschieht in diesem Fall über einen sogenannten Beobachtungsplan, die Erhebung bezieht sich auf „Real World Data“ und da sie völlig anonym sind, können Sie ohne Einbeziehung einer Ethik-Kommission oder Behörde entsprechend gesammelt werden. Im Beobachtungsplan werden die zu erhebenden Parameter definiert, die sich auf die o. g. Aspekte

• medizinischer Nutzen
• patientenrelevante Verfahrens- und Strukturverbesserungen

beziehen sollten. Zu Real World Data empfiehlt sich auch unser Märzbeitrag „Medizinprodukte und Real World Data sowie Real World Evidence“ (Link: https://www.medxteam.de/index.php/medxteam-blog/15-medizinprodukte-und-real-world-data-sowie-real-world-evidence).

2.2 Noch nicht oder gerade erst zugelassene DiGAs

Mit diesen Produkten können noch keine eigenen Daten erhoben worden sein. In der Regel wird in diesem Fall auch die klinische Bewertung über Leistungsdaten (s. auch Artikel 61 Abschnitt 1 der MDR) erstellt, da auf klinische Daten bei diesen Klasse I oder IIa Produkten im Rahmen der Erfüllung der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen verzichtet werden kann.

Somit werden üblicherweise auch keine Zulassungsstudien durchgeführt. Leitlinien für State of the Art Kapitel in der klinischen Bewertung gibt es meist nur für die zugrundeliegenden Indikationen und alternative Anwendungsmöglichkeiten, da DiGAs eher innovativen Charakter haben und noch nicht umfassend in Leitlinien verankert sind.

Allerdings sind für die klinische Bewertung Claims zur klinischen Leistung, Sicherheit und zum klinischen Nutzen bereits im Plan für die klinische Bewertung zu definieren und dann im klinischen Bewertungsbericht mit Daten zu belegen.

Hinweis: Genau hier empfiehlt sich die Nutzung der Schnittstelle zum DiGA-Thema „medizinischer Nutzen“ bzw. patientenrelevante Struktur- und Verfahrensverbesserungen, denn diese Daten können dann nach der DiGA-Studie in der Aktualisierung der klinischen Bewertung genutzt werden.

Außerdem endet der DiGA-Prozess ja nicht mit der Listung im DiGA-Verzeichnis. Anschließend gehen die Verhandlungen mit den Krankenkassen los.

Hinweis: Deshalb am besten bei der Definition der Zweckbestimmung des Medizinprodukts sowie bei den Claims Schlagwörter aus dem medizinischen Nutzen oder zu patientenrelevanten Struktur- und Verfahrensverbesserungen, wenn möglich, einfließen lassen. Das erleichtert spätere Verhandlungen. Ebenfalls am besten nicht von „Software“ sondern von digitaler Gesundheitsanwendung sprechen.

Somit ist nach der Zulassung des Medizinprodukts die Datenerhebung für das Evaluationskonzept einzuplanen.

Auch hier empfiehlt sich eine Sammlung der mit der DiGA im Rahmen ihrer Anwendung beim Hersteller erhobenen Daten. Diese Erhebung ist nun aber nicht retrospektiv, sondern prospektiv in die Zukunft gerichtet.

Man kann aber auch nach einem definierten Anwendungszeitraum der DiGA die Daten retrospektiv auswerten.

Auch hier ist wichtig, dass die Daten

• mit der DiGA selbst und
• anonym

erhoben werden. Am besten funktioniert dies auch hier im BtC-Fall. Doch auch im BtB-Fall, wenn der Hersteller nicht direkt Zugriff auf die App-Daten hat, kann eine Beobachtungsstudie und Erhebung der Real World Daten erfolgen. Hier muss im Grunde nur die anonymisierte Bereitstellung im BtB-Verhältnis sichergestellt werden.

2.3 Zusammenfassung

Ein wesentlicher Aspekt des Evaluationskonzeptes sind Daten zum eingeschlagenen Versorgungspfad und dem dazu erforderlichen Nachweis des

• medizinischen Nutzens
• oder der patientenrelevanten Verfahrens- und Strukturverbesserungen.

Man definiert deshalb vorab Parameter, die nach der Datenerhebung entsprechend ausgewertet werden sollen. Diese sollten aus den folgenden Bereichen stammen:

Medizinischer Nutzen:

• Verbesserung des Gesundheitszustands,
• Verkürzung der Krankheitsdauer,
• Verlängerung des Überlebens oder
• Verbesserung der Lebensqualität

Patientenrelevante Struktur- und Verfahrensverbesserungen:

• im Rahmen der Erkennung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten oder der Erkennung, Behandlung, Linderung oder Kompensierung von Verletzungen oder Behinderungen und
• auf eine Unterstützung des Gesundheitshandelns der Patientinnen und Patienten oder eine Integration der Abläufe zwischen Patientinnen und Patienten und Leistungserbringern ausgerichtet und
• umfassen insbesondere die Bereiche der

1. Koordination der Behandlungsabläufe,
2. Ausrichtung der Behandlung an Leitlinien und anerkannten Standards,
3. Adhärenz,
4. Erleichterung des Zugangs zur Versorgung,
5. Patientensicherheit,
6. Gesundheitskompetenz,
7. Patientensouveränität,
8. Bewältigung krankheitsbedingter Schwierigkeiten im Alltag oder
9. Reduzierung der therapiebedingten Aufwände und Belastungen der Patienten und ihrer Angehörigen.

3. Was wir für Sie tun können

Wir fungieren als wissenschaftliche herstellerunabhängige Institution (CRO). Als solche erstellen wir Ihr Evaluationskonzept und beraten Sie auch schon in Ihrer frühen Entwicklungsphase schnittstellenkonform hinsichtlich Ihrer Claims zum Medizinprodukt oder Festlegung der Zweckbestimmung. All das geschieht mit den DiGA-Anforderungen im Visier, sodass Sie mit allem zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen können.

Steht Ihre technische Dokumentation bereits, schauen wir uns mögliche DiGA-Endpunkte entweder basierend auf Ihrer Dokumentation oder basierend auf dem nachträglich mit der DiGA eingeschlagenen Versorgungspfad an und treffen eine sinnvolle Vorabauswahl, damit die Datenauswertung für Ihr Evaluationskonzept zielgerichtet ist und nicht ausufert. Schließlich wollen wir Klarheit und nicht im Trüben fischen.

4. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung. Das gilt auch für Ihr Evaluationskonzept und Ihre DiGA-Studie!

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Im Rahmen unseres Weihnachtsspezials hatten wir noch im Teil 2 über das Antragsverfahren und den Genehmigungsprozess für klinische Prüfungen mit CE-gekennzeichneten Produkten geschrieben und sind davon ausgegangen, dass dies sowie der Artikel 74 für sämtliche PMCF-Studien mit bereits in Verkehr gebrachten Medizinprodukten gilt. Die virtuelle Veranstaltung von BfArM zusammen mit dem Bundesministerium für Gesundheit und dem Arbeitskreis der Ethik-Kommissionen brachte im Rahmen einer virtuellen Veranstaltung nun Erleuchtung zu diesem Artikel, was die Regelung zumindest in Deutschland angeht.

Abkürzungen

BOB (Bundesoberbehörde)

EK (Ethikkommission)

KP (klinische Prüfung)

MDR (medical device regulation; EU-Verordnung 2017/745)

MPG (Medizinproduktegesetzt)

MPAnpG-EU (Medizinprodukteanpassungsgesetz)

MPDG (Medizinproduktedurchführungsgesetz)

BO (Berufsordnung der Ärzte)

Zugrundeliegende Regularien

EU-Verordnung 2017/745 (MDR)

MPEUAnpG (das Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz wurde am 25.05.2020 vom Bundestag als Gesetz verabschiedet. Dieses MPAnpG-EU beschreibt im Artikel 1 das Medizinprodukte-Durchführungsgesetz (MPDG))

MPDG (das MPDG wird das Medizinproduktegesetz (MPG) ab 26. Mai 2021 schrittweise ablösen und für alle Hersteller und Betreiber von Medizinprodukten in Deutschland rechtsverbindlich sein).

1. Einleitung

Seit 2017 ist die europäischen Medical Device Regulation (MDR) nun schon in Kraft und ihr Geltungsbeginn war bereits für den 26.05.2020 vorgesehen. Coronabedingt wurde dieser Geltungsbeginn sowie der des Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetzes (MPDG) auf den 26. Mai 2021 verschoben. Damit ändern sich bekanntermaßen auch viele rechtliche Vorgaben und praktische Rahmenbedingungen für die Genehmigung und Durchführung klinischer Prüfungen von Medizinprodukten. Darüber informierte das BfArM am 05. Mai 2021 gemeinsam mit dem Bundesministerium für Gesundheit und dem Arbeitskreis der Ethik-Kommissionen im Rahmen einer virtuellen Veranstaltung.

Davon ausgehend, dass der Artikel 74 der MDR:

„Klinische Prüfungen in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen

1. Wird eine klinische Prüfung durchgeführt, die der weitergehenden Bewertung eines Produkts, das bereits die CE-Kennzeichnung gemäß Artikel 20 Absatz 1 trägt, im Rahmen seiner Zweckbestimmung dient (im Folgenden „klinische Prüfung nach dem Inverkehrbringen“), und würden im Rahmen dieser Prüfung Prüfungsteilnehmer zusätzlichen Verfahren zu den bei normalen Verwendungsbedingungen des Produkts durchgeführten Verfahren unterzogen, und sind diese zusätzlichen Verfahren invasiv oder belastend, so unterrichtet der Sponsor die betreffenden Mitgliedstaaten mindestens 30 Tage vor Beginn der Prüfung über das in Artikel 73 genannte elektronische System. Der Sponsor übermittelt die Unterlagen gemäß Anhang XV Kapitel II als Teil der Mitteilung. Für klinische Prüfungen nach dem Inverkehrbringen C1 gelten Artikel 62 Absatz 4 Buchstaben b bis k und m, Artikel 75, 76 und 77 und Artikel 80 Absätze 5 und 6 sowie die einschlägigen Bestimmungen des Anhangs XV.
2. Wird eine klinische Prüfung durchgeführt, die der Bewertung eines Produkts, das bereits die CE-Kennzeichnung gemäß Artikel 20 Absatz 1 trägt, außerhalb seiner Zweckbestimmung dient, so gelten die Artikel 62 bis 81.“

für alle Medizinprodukte gilt, die das CE-Zeichen tragen, ging die Mehrheit davon aus, dass ab dem 26.05.2021 ein Ethikvotum für PMCF-Studien erforderlich ist und es keine berufsrechtliche Beratung nach § 15 der Berufsordnung für Ärzte (BO) mehr gibt. Dies ist nun nicht der Fall.

2. Verschiedene Arten der PMCF-Studien

2.1 Definition PMCF-Studien

Eine eigentliche Definition der PMCF-Studien gibt es nicht. Weder bisher in Richtlinie, MPG oder in einer der Verordnungen oder MEDDEVs, noch in der MDR oder im MPDG. Die MDR spricht in Artikel 74 nur davon, dass eine solche klinische Prüfung „klinische Prüfung nach dem Inverkehrbringen“ genannt wird:

„Wird eine klinische Prüfung durchgeführt, die der weitergehenden Bewertung eines Produkts, das bereits die CE-Kennzeichnung gemäß Artikel 20 Absatz 1 trägt, im Rahmen seiner Zweckbestimmung dient (im Folgenden „klinische Prüfung nach dem Inverkehrbringen“) […].“

Eine PMCF-Studie ist also eine klinische Prüfung, die mit dem CE-gekennzeichneten Produkt durchgeführt wird und klinische Daten zum Produkt im Rahmen der klinischen Nachbeobachtung (Post-Market Clinical Follow-up, PMCF) liefert. Die klinische Nachbeobachtung wird in der MDR in Anhang XIV Teil B geregelt.

Die klinische Nachbeobachtung umfasst aber nicht nur PMCF-Studien, sondern noch weitere mögliche Aktivitäten, um klinische Daten zum Produkt zu erheben. Ein Beispiel sind Real-World-Data, die im letzten Blog-Beitrag beschrieben wurden. Oder aber auch Registerdaten und weitere Aktivitäten. Die folgende Abbildung liefert einen Überblick über diese sowie über die gesamte Marktüberwachung (Post-Market Surveillance) gemäß MDR nach Artikel 83 - 85:

Abbildung 1. Allgemeine Methoden und Verfahren PMS und PMCF (Quelle: Keene A. Leveraging Post-Market Surveillance and Post-Market Clinical Follow-Up Data to Support EU Medical Device Regulation (MDR) Compliance, Whitepaper)

2.2 PMCF-Studien im Rahmen der Zweckbestimmung und ohne belastende Untersuchungen

Bisherige Regelung:

Bisher wurden diese PMCF-Studien gemäß § 23b MPG reguliert:

„§ 23b Ausnahmen zur klinischen Prüfung

Die §§ 20 bis 23a sind nicht anzuwenden, wenn eine klinische Prüfung mit Medizinprodukten durchgeführt wird, die nach den §§ 6 und 10 die CE-Kennzeichnung tragen dürfen, es sei denn, diese Prüfung hat eine andere Zweckbestimmung des Medizinproduktes zum Inhalt oder es werden zusätzlich invasive oder andere belastende Untersuchungen durchgeführt.“

Eine solche Studie fiel bisher unter die sonstigen Studien und lief außerhalb des MPG. Auf der Seite der Ethikkommission der Bayerischen Landesärztekammer sieht das z. B. so aus:

Abbildung 2: Studienarten der EK an der BLÄK

In Baden-Württemberg wird für eine solche Studie ein „freier Antrag“ gestellt:

Abbildung 3: Freier Antrag für eine solche Studie an der LÄK BW

Für PMCF-Studien innerhalb der Zweckbestimmung des Medizinprodukts war also eine berufsrechtliche Beratung nach § 15 der Berufsordnung für Ärzte erforderlich. Hierzu wurde bisher ein Antrag direkt an die Ethikkommission gerichtet. Manche Ethikkommissionen forderten hierzu x-fache Papierausfertigungen und eine Ausfertigung als CD-ROM. Andere wiederum (z. B. Hessen, Bayern) verfügen über ein Portal, über das die Anträge elektronisch hochgeladen werden können. Dann ist nur noch eine einfache Papierausfertigung erforderlich.

Für diese Studien muss neben bestimmten Studiendokumenten (Prüfplan, Patienteninformation und Einwilligungserklärung, Fragebögen, etc.) der Lebenslauf des Prüfers eingereicht werden. Eine Qualifikation, nachgewiesen über eine mindestens zweijährige Erfahrung des Prüfers mit klinischen Prüfungen mit Medizinprodukten, wie bei einem Ethikvotum erforderlich, wird hier nicht überprüft.

Regelung ab Geltungsbeginn der MDR

Bisher war unsere Annahme und Interpretation des Artikels 74 der MDR; dass hierunter alle PMCF-Studien fallen und somit dann ab 26.05.2021 ein Ethikvotum erforderlich sein würde.

Bei der o. g. Veranstaltung wurde nun der Artikel 74 für Deutschland folgendermaßen interpretiert:

• Er gilt nur für klinische Prüfungen mit CE-gekennzeichneten Produkten, die außerhalb ihrer Zweckbestimmung durchgeführt werden.
• Er gilt außerdem für klinische Prüfungen mit CE-gekennzeichneten Produkten, wenn in deren Rahmen zusätzliche belastende Untersuchungen durchgeführt werden.

Das bedeutet, dass es weiterhin das oben beschriebene Verfahren über sonstige Studien und freie Anträge (berufsrechtliche Beratung nach § 15 BO) gibt!

Abbildung 4: Artikel 74 der MDR (Quelle: Präsentationsfolien, BfArM-Veranstaltung, https://www.bfarm.de/DE/Service/Veranstaltungen/Dialogveranstaltungen/2021/210505-klinische_Pruefungen_von_MP.html)

Der Artikel 74 der MDR gliedert somit die PMCF-Studien innerhalb der Zweckbestimmung aus und betrachtet diese weiterhin wie schon im MPG als Ausnahme zu den klinischen Prüfungen.

Somit ändert sich hier bis auf Bezeichnungen im Prüfplan zu MPG und ggf. Richtlinie 92/43/EWG (Änderung in MDR, da nicht mehr gültig) nichts. Das Verfahren bleibt dasselbe und die Hersteller haben weiterhin die Möglichkeit, auf unkomplizierterem Weg ihre klinischen Daten im Rahmen der PMCF-Studie zu erheben.

2.3 PMCF-Studien mit belastenden Untersuchungen

Bisherige Regelung:

Bisher wurden diese PMCF-Studien ebenfalls gemäß § 23b MPG reguliert:

„§ 23b Ausnahmen zur klinischen Prüfung

Die §§ 20 bis 23a sind nicht anzuwenden, wenn eine klinische Prüfung mit Medizinprodukten durchgeführt wird, die nach den §§ 6 und 10 die CE-Kennzeichnung tragen dürfen, es sei denn, diese Prüfung hat eine andere Zweckbestimmung des Medizinproduktes zum Inhalt oder es werden zusätzlich invasive oder andere belastende Untersuchungen durchgeführt.“

Im Falle zusätzlicher belastender Untersuchungen fanden bisher dann bei einer solchen Studie zunächst wieder die § 20ff des MPG und in diesem Fall in Verbindung mit § 7 der MPKPV mit Abschnitt 1 Satz 3 Anwendung:

„Medizinprodukte, die nach den §§ 6 und 10 des Medizinproduktegesetzes die CE-Kennzeichnung tragen dürfen und deren klinische Prüfung zusätzliche invasive oder andere belastende Untersuchungen beinhaltet, es sei denn, diese Prüfung hat eine andere Zweckbestimmung des Medizinproduktes zum Inhalt.“

In diesem Fall war über das Medizinprodukteinformationssystem (MPI, ehemals DIMDI) ein Antrag bei BfArM auf Befreiung von der Genehmigungspflicht und bei der Ethikkommission ebenfalls über das MPI ein Antrag auf Stellungnahme (Votum) zu stellen.

Regelung ab Geltungsbeginn der MDR

Mit dem Geltungsbeginn der MDR wird dieses Verfahren durch das neue, im Artikel 74 der MDR geregelte, abgelöst:

• Der Sponsor unterrichtet die Bundesoberbehörde (BOB, in Deutschland: BfArM) mindestens 30 Tage vor Beginn der Prüfung über das MPI (in Deutschland).
• Es gelten Artikel 62 Absatz 4 Buchstaben b bis k und m, Artikel 75, 76 und 77 und Artikel 80 Absätze 5 und 6
• Es gelten außerdem die einschlägigen Bestimmungen des Anhangs XV

Das bedeutet, dass die BOB zu informieren und bei der Ethikkommission gemäß Artikel 62 Absatz 4 Buchstabe b ein Ethikvotum einzuholen ist.

Außerdem gelten im MPDG das Kapitel 4 mit den Abschnitten 1 und 2 und im letzteren mit Unterabschnitt 1 im Hinblick auf die Beantragung, Genehmigung und jeweiligen Fristen. Siehe hierzu auch der Blogbeitrag im Weihnachtsspezial Teil 2.

2.4 PMCF-Studien außerhalb der Zweckbestimmung

Bisherige Regelung:

Bisher wurden diese PMCF-Studien ebenfalls gemäß § 23b MPG reguliert:

„§ 23b Ausnahmen zur klinischen Prüfung

Die §§ 20 bis 23a sind nicht anzuwenden, wenn eine klinische Prüfung mit Medizinprodukten durchgeführt wird, die nach den §§ 6 und 10 die CE-Kennzeichnung tragen dürfen, es sei denn, diese Prüfung hat eine andere Zweckbestimmung des Medizinproduktes zum Inhalt oder es werden zusätzlich invasive oder andere belastende Untersuchungen durchgeführt.“

Bezog sich bisher die klinische Prüfung mit dem CE-gekennzeichneten Produkt auf eine neue Zweckbestimmung (z. B. somit auch auf neue Indikationen), so fanden bisher dann bei einer solchen Studie ebenfalls wieder die § 20ff des MPG Anwendung. Das heißt, es wurde eine klassische Zulassungsstudie gemäß den §§ 20ff des MPG durchgeführt:

• Antragsstellung über das MPI bei BfArM und EK

Regelung ab Geltungsbeginn der MDR

Mit dem Geltungsbeginn der MDR findet nun Artikel 74 Satz 2 Anwendung:

„(2) Wird eine klinische Prüfung durchgeführt, die der Bewertung eines Produkts, das bereits die CE-Kennzeichnung gemäß Artikel 20 Absatz 1 trägt, außerhalb seiner Zweckbestimmung dient, so gelten die Artikel 62 bis 81.“

Das bedeutet, es ist auch in diesem Fall eine klassische klinische Prüfung gemäß Artikel 62ff der MDR durchzuführen.

Außerdem gelten im MPDG das Kapitel 4 mit den Abschnitten 1 und 2 und im letzteren mit Unterabschnitt 1 im Hinblick auf die Beantragung, Genehmigung und jeweiligen Fristen. Siehe hierzu auch der Blogbeitrag im Weihnachtsspezial Teil 1:

Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung gemäß Artikel 70 Abs. 7 der MDR:

Verkürztes Verfahren Absatz 7a

Für Medizinprodukte ohne CE-Kennzeichnung und für CE-gekennzeichnete Produkte, wenn die klinische Prüfung außerhalb der Zweckbestimmung erfolgt (Klasse I und IIa nicht invasiv)

Der Antrag muss die Dokumente aus Anhang XV Kapitel II der MDR sowie die positive Stellungnahme der EK enthalten.

Volles Antragsverfahren Absatz 7b

Für Medizinprodukte ohne CE-Kennzeichnung und für CE-gekennzeichnete Produkte, wenn die klinische Prüfung außerhalb der Zweckbestimmung erfolgt (Klasse IIa invasiv, IIb* und III)

Der Antrag muss die Dokumente aus Anhang XV Kapitel II der MDR sowie die positive Stellungnahme der EK enthalten.

* Ausnahme in Deutschland, normalerweise gilt das verkürzte Verfahren auch für Produkte der Klasse IIb, nur in Deutschland gilt hier das volle Antragsverfahren.

3. Was wir für Sie tun können

Wir unterstützen zunächst dabei, für Sie die richtige Datenerhebungsmethode im Rahmen des PMCF zu finden. Soll eine PMCF-Studie durchgeführt werden, finden wir mit Ihnen den richtigen Weg der Umsetzung.

4. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

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Das Thema „Real World Data“ und „Real World Evidence“ nimmt gerade durch digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) nun auch für Medizinprodukte Fahrt auf. Um was handelt es sich dabei? Und inwieweit lässt sich dieses Thema auf die Datenerhebung für Medizinprodukte übertragen? Wann macht es Sinn?

Zugrundeliegende Regularien

Digitale-Versorgung-Gesetz (DVG)
Digitale Gesundheitsanwendungen-Verordnung (DiGAV)
DiGA-Leitfaden
EU-Verordnung 2017/745 (MDR)
ISO 14155

1. Was sind Real World Data (RWD) und Real World Evidence (RWE)?

„Real World Data beziehen sich auf Daten über die Verwendung oder die potenziellen Vorteile oder Risiken eines Arzneimittels, das aus anderen Quellen als aus traditionellen klinischen Studien stammt.“ Diese Definition stammt von Jacqueline Corrigan-Curay, J.D., M.D., Direktorin des Office of Medical Policy-Centers der FDA. Er zeigt, dass dieses Thema bereits Einzug in die Arzneimittelbranche gehalten hat und insbesondere in den USA bereits Anwendung findet.

Was sind nun „Real World Data“? Damit bezeichnet man Datenerhebungen, die sich auf den tatsächlichen klinischen Routinealltag beziehen. Der Nachweis, der über diese Daten aus dem klinischen Routinealltag erbracht wird, wird als „Real World Evidence“ bezeichnet.

2. Real World Data – Erhebung und Nutzung

2.1 Real World Data bei Arzneimitteln

Real World Data werden in der Regel im Rahmen von Beobachtungsstudien erhoben. Diese sind für Arzneimittel reguliert. BfArM hat hierzu beispielsweise im Dezember 2019 folgende

„Gemeinsame Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-EhrlichInstituts zu Anwendungsbeobachtungen nach § 67 Absatz 6 Arzneimittelgesetz und zur Anzeige von nichtinterventionellen  Unbedenklichkeitsprüfungen nach § 63f Arzneimittelgesetz“

veröffentlicht.

Solche Regulierungen gibt es bisher für Medizinprodukte nicht.

2.2 Daten aus dem klinischen Routinealltag bei Medizinprodukten

Bei DiGAs wird vor der DiGA-Studie oder dem Antrag auf Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis ein Evaluationskonzept gefordert. Dieses soll eine „systematische Datenauswertung neben einer systematischen Literaturrecherche und -bewertung auch den Einschluss eigener systematisch ausgewerteter Daten, die in der Anwendung der DiGA gewonnen wurden,“ umfassen.

Somit sind dies Daten aus dem klinischen Routinealltag der Anwendung der DiGA.

Auch Roche Diabetes nimmt zu diesem Thema Stellung:

„Evaluierung des Nutzens digitaler Gesundheitsanwendungen über Real-World-Daten: Bei der Evaluierung des Nutzens digitaler Gesundheitsanwendungen sollte berücksichtigt werden, dass sich im Bereich der pharmakologischen Zulassungsverfahren zunehmend die Perspektive durchsetzt, dass randomisierte, kontrollierte Studien ein unvollständiges Abbild der Versorgungsrealität darstellen. Randomisierte, kontrollierte Studien sind dazu geeignet, valide Kausalitäten zwischen einer Intervention und ihrem Effekt herzustellen. Real-World-Daten (RWD) werden als potenzielle Quellen gesehen, um Einblicke darüber zu erhalten, wie zertifizierte Medizinprodukte und zugelassene Medikamente die Outcomes von Patienten in der realen Versorgung beeinflussen. Die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) diskutiert deshalb intensiv, wie RWD zukünftig bei der Lösung komplexer Fragestellungen integriert werden können...“

(Quelle: Roche Diabetes Politikportal, Zugriff am 30.03.2021)

Die fortschreitende Digitalisierung des Gesundheitswesens und eine daraus resultierende ansteigende Verfügbarkeit von digitalen Datensätzen bilden die Grundlage für einen zukünftig intensiveren Einsatz von RWD und RWE. Diese Entwicklungen eröffnen potentielle Chancen für neue Player im System: Plattformen für einen Datenaustausch zwischen Leistungserbringern und Institutionen werden notwendig, um RWE Daten zu generieren und zu verarbeiten (Meinert et al., 2018).

Aber nicht nur das DVG fordert solche Daten, auch die MDR mit der klinischen Nachbeobachtung (Post-Market Clinical Follow-up, PMCF). Diese soll nämlich kontinuierlich klinische Daten zum Medizinprodukt erheben, und zwar mit dem primären Ziel zu prüfen, ob die Anwendung in der Normal- oder Routineversorgung für eine bestimmte Patienten oder Anwender wirksam ist. Diesen Daten müssen deshalb den Routinealltag und die Routineversorgung gut widerspiegeln.

In Anhang IXV der MDR heißt es in Satz 1 von Teil B:
„Die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen ist als ein fortlaufender Prozess zur Aktualisierung der klinischen Bewertung gemäß Artikel 61 und Teil A dieses Anhangs zu verstehen und wird im Plan des Herstellers zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen behandelt. Bei der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen sammelt und bewertet der Hersteller auf proaktive Weise klinische Daten, die aus der Verwendung eines die CE-Kennzeichnung tragenden, im Rahmen seiner Zweckbestimmung gemäß dem einschlägigen Konformitätsbewertungsverfahren in den Verkehr gebrachten oder in Betrieb genommenen Produkts im oder am menschlichen Körper hervorgehen, um die Sicherheit und die Leistung während der erwarteten Lebensdauer des Produkts zu bestätigen, die fortwährende Vertretbarkeit der ermittelten Risiken zu gewährleisten und auf der Grundlage sachdienlicher Belege neu entstehende Risiken zu erkennen.“

Da im klinischen Routinealltag die Bedingungen meist andere als bei einer randomisierten, kontrollierten klinischen Prüfung sind, die in einem festgelegten Rahmen stattfindet, eignen sich randomisierte, kontrollierte klinische Prüfungen (randomized controlled trial, RCT) nur bedingt als PMCF-Studie. Deren Ergebnisse lassen nur limitiert auf die eigentliche Routineanwendung übertragen. Außerdem können so auch nicht unbedingt neue Risiken und Chancen sowie ein Off-Label Use ermittelt werden.

2.3 Regulierung bei Medizinprodukten?

Wie lassen sich solche Studien aber nun regulatorisch in Bezug auf Medizinprodukte einordnen? Hier sollte zunächst ein Exkurs in die evidenzbasierte Medizin gemacht werden.

Abbildung 1: Evidenzhierarchie nach evidenzbasierter Medizin (EbM), Quelle: DiGA Vademecum)

Zunächst wird dabei zwischen interventionellen und nicht-interventionellen Studien, sogenannten Beobachtungsstudien, unterschieden. Wird bei interventionellen Studien die Anwendung des Medizinproduktes bei einer bestimmten Population geplant und durchgeführt und sind alle Bedingungen dazu festgelegt, spricht man von einer interventionellen Studie. Ergebnisse sind hier immer auf die Intervention zurückzuführen. Interventionelle Studien sind somit oft vergleichend und stets prospektiv. Zu den Interventionsstudien gehört die viel­zitierte, vielgeforderte und wohl vielgefürchtete randomisierte kontrollierte Studie (Randomized Controlled Trial - RCT), der „Goldstandard" in der evidenzbasierten Medizin.

In Beobachtungsstudien wird keine geplante Intervention durchgeführt, sie werden daher auch nicht-interventionelle Studien genannt. Hier wird die Anwendung und der weitere Verlauf beim Patienten beobachtet und es werden entsprechende Schlussfolgerungen gezogen.

Bei Beobachtungsstudien wird also grundsätzlich keine Intervention gemäß klinischem Prüfplan durchgeführt, die Behandlung erfolgt ausschließlich nach der therapeutischen Praxis. Auch Beobachtungsstudien können sowohl vergleichend als auch nicht vergleichend durchgeführt werden; zudem können sie auch auf retrospektiven Daten basieren. Zu den bekanntesten nicht interventionellen Typen mit Kontrollgruppe gehören die Kohortenstudie und die Fall-Kontroll-Studie. Aber auch Register erheben Daten aus dem klinischen Routinealltag und werden anschließend retrospektiv ausgewertet.

Da die Ergebnisse von Beobachtungsstudien durch eine ganze Reihe von Verzerrungen (Bias) und Störfaktoren (Confounder) beeinflusst werden können, ist ihre interne Validität geringer als diejenige von Interventionsstudien. Ihre Evidenz ist jedenfalls in Bezug auf die Beantwortung der Frage nach dem klinischen Effekt einer konkreten Intervention grundsätzlich geringer als bei einer Interventionsstudie, da diese gerade die interne Validität bewertet. (Amboss, 2020)

Durch Beobachtung lassen sich Korrelationen feststellen; ein kausaler Zusammenhang ist damit jedoch nicht nachweisbar. Beobachtungsstudien sind im Vergleich zu Interventionsstudien in der Regel allerdings schneller und kostengünstiger durchführbar und verfügen im Vergleich zu Interventionsstudien über eine höhere externe Validität. Ohne den festgelegten Rahmen für die zu evaluierende Anwendung hat die Beobachtungsstudie zwar eine geringere interne Validität (und damit geringere Aussagekraft bzgl. der Wirksamkeit (Efficacy)), kann somit aber aber einen besseren Einblick in die Wirksamkeit im Rahmen der tatsächlichen Gegebenheiten des klinischen Routinealltags geben.

Bei diesen so erhobenen Daten handelt es sich um „Echtweltdaten" (Real World Data – RWD). Die daraus gewonnene Evidenz wird entsprechend als „Real World Evidence" (RWE) genannt.

Regulatorisch gesehen lässt sich das Medizinprodukt nur im klinischen Routinealltag anwenden, wenn es mit einem CE-Zeichen versehen ist.  Der Beobachtungsstudie liegt kein klinischer Prüfplan zugrunde, sondern ein Beobachtungsplan. Somit trifft Artikel 74 der MDR nicht zu (§ 74 ist die Basis für klinische Prüfungen nach dem Inverkehrbringen, für die dennoch die in Anhang XV Kapitel II geforderten Dokumente erstellt werden müssen, z. B. der Prüfplan).

Bisher waren Beobachtungsstudien über § 23b MPG (Ausnahmen zur klinischen Prüfung) und der berufsrechtlichen Beratung nach § 15 der Berufsordnung für Ärzte (BO) reguliert. Dieser Paragraph fällt mit der MDR nun weg. Die MDR verweist in §82 (2) auf die Option der Mitgliedsstaaten, sonstige klinische Prüfungen auf lokaler Ebene zu regeln. Das deutsche Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz – MPEUAnpG tut das, in dem es „sonstige klinische Prüfungen, die bereits das CE-Zeichen tragen in § 47 definiert.  Dort ist auch klar formuliert, dass weder eine Anzeige bei der Bundesbehörde noch ein zustimmendes Votum der Ethikkommission von Nöten ist, wenn die Beobachtungsstudie die beiden folgenden Kriterien erfüllt:

• die Teilnehmer werden keinen zusätzlichen (zur therapeutischen Routinebehandlung) Belastungen/Therapien ausgesetzt
• das Medizinprodukt wird im Rahmen seiner Zweckbestimmung verwendet.

Was bleibt ist somit eine berufsrechtliche Beratung nach § 15 BO des Arztes, der die Beobachtungsstudie mit dem CE-gekennzeichneten Produkt gemäß Beobachtungsplan durchführt.

3. Was wir für Sie tun können

Da eine solche Datenerhebung von RWD ab dem 26. Mai 2021 nicht mehr reguliert ist und nicht unter das Dach der MDR fällt, bietet sie eine weitere Möglichkeit der Datenerhebung, um wiederum den P(ost) M(arket) C(linical) F(ollow-up)-Anforderungen der MDR gerecht zu werden.

Wir unterstützen Hersteller nicht nur beim Finden der richtigen Erhebungsmethode, sondern können auch in allen Punkten der Durchführung einer RWD-Beobachtungsstudie zur Seite stehen.

4. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

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Literaturquellen

Amboss (2020) Studientypen der medizinischen Forschung. URL: https://www.amboss.com/de/wissen/ Studientypen der medizinischen Forschung (Zugriff am 30.03.2021)

Meinert E, Alturkistani A, Brindley D, Knight P, Wells G, Pennington N. The technological imperative for value-based health care. British Journal of Hospital Medicine. 2018;79(6):328-32

Keywords: Fallzahlplanung, klinische Studie, klinische Prüfung

Nebenkeywords: Stichprobenumfang, Fallzahlberechnung

1. Einleitung

In der Planung für eine klinischer Prüfung spielt die Fallzahlplanung eine wichtige Rolle. Hier wird festgelegt, wie viele Probanden eingeschlossen werden müssen, um einen relevanten Effekt nachzuweisen – und damit letztendlich das Gelingen oder Scheitern einer Studie. Welche Überlegungen spielen dabei eine Rolle?

Für den Nachweis der Wirksamkeit jeder klinischen Prüfung, z. B. PMCF oder bei Zulassungsstudien werden Hypothesen anhand eines primären Endpunktes überprüft. Eine nachzuweisende Hypothese (Alternativhypothese genannt) kann z. B. die Überlegenheit eines Produktes gegenüber einer Standardtherapie sein. Die Bestätigung oder Verwerfung einer Hypothese wird anhand erhobener Daten beurteilt und auf die Ergebnisse dann auf die Grundgesamtheit, also auf die gesamte Zielgruppe übertragen. Damit dies aussagekräftig ist, müssen genügend viele Daten von Beobachtungen aus der Zielgruppe vorliegen. Liegen zu wenige Beobachtungen vor, können tatsächlich vorhandene Behandlungseffekte nicht nachgewiesen werden, die Studie scheitert. Auf der anderen Seite führt ein großer Stichprobenumfang zu hohen Kosten, ist ethisch nur schwer begründbar, bindet Ressourcen und verlängert die Studiendauer.

Mit der Fallzahlplanung wird die minimale Anzahl einzuschließender Patienten oder Probanden bestimmt, um einen tatsächlich vorhandenen Effekt nachzuweisen. Hierfür ist eine Reihe von Vorüberlegungen maßgeblich.

2. Gründe für eine Fallzahlplanung

Mit jeder konfirmatorischen klinischen Prüfung wird das Ziel verfolgt, eine Hypothese statistisch nachzuweisen. Ist der Stichprobenumfang zu gering, so kann ein tatsächlich zwischen zwei Behandlungsgruppen vorhandener Unterschied nicht nachgewiesen werden. Es resultiert ein nicht signifikanter statistische Test, obwohl tatsächlich Effekte vorhanden sind.

Andererseits ist die Datenerhebung verbunden mit einem hohen Zeitaufwand, personellen Ressourcen werden gebunden und für jeden zusätzlich eingeschlossenen Patienten entstehen Kosten. Werden zu viele Patienten rekrutiert führt dies außerdem dazu, dass selbst kleine, medizinisch irrelevante Effekte nachgewiesen werden.

Eine Fallzahlplanung für eine klinische Prüfung stellt somit sicher, dass

1. Ein in der Zielgruppe vorhandener Effekt mit dem statistischen Test erkannt wird, der Test also ein signifikantes Ergebnis liefert
2. Falls der statistische Test kein signifikantes Ergebnis zeigt stellt ein ausreichender Stichprobenumfang sicher, dass mit genügend hoher Sicherheit auch kein Effekt in der Zielgruppe (Grundgesamtheit) vorliegt.

Die Notwendigkeit einer Fallzahlplanung in der Planungsphase klinischer Prüfungen ist zudem gesetzlich vorgeschrieben und wird durch die Ethikkommission überprüft. Die Berechnung des Stichprobenumfangs ist ein essentieller Teil des klinischen Prüfplans sowie des statistischen Analyseplans.

Für prospektive Studiendesigns ist eine Fallzahlplanung vor Beginn der Studi unumgänglich, aber auch in Pilotstudien oder retrospektiven Studien sollte vorab überlegt werden, wie hoch die Fallzahl mindestens sein muss.

Aspekte der Fallzahlplanung

Mediziner, Prüfarzt, Statistiker und CRO arbeiten bei der Fallzahlplanung eng zusammen. Ausgangspunkt ist dabei immer der primäre Endpunkt sowie die zu überprüfende Hypothese der klinischen Studie.

3. Auswahl statistischer Test

Für die Auswahl des geeigneten statistischen Tests ist einerseits die Art der Fragestellung wesentlich. Je nachdem, ob Überlegenheit oder Äquivalenz einer Behandlung nachgewiesen werden soll, sind andere Testverfahren erforderlich. Auch das Skalenniveau der primären Zielvariable spielt eine entscheidende Rolle. Für nominale Merkmale (ja/nein, Erfolg/kein Erfolg) werden andere Verfahren eingesetzt als für ordinale (z. B. Likert-Skala) oder stetige Merkmale (z. B. visuelle Analogskala (VAS), Summenscores, etc.).

3.1 Effektgröße

Mit der Effektgröße wird der nachzuweisende, relevante Unterschied angegeben. Je nach verwendetem Testverfahren werden verschiedene Maße verwendet. Als bekannteste Effektgröße gilt bei stetigen Variablen Cohens d, das den Unterschied zweier unabhängiger Gruppen in Relation zur gemeinsamen Streuung angibt.

Für kategoriale Endpunkte wird die Effektgröße W verwendet, die sich als Wurzel der quadrierten relativen Differenz der Proportionen ergibt.

Nach Cohen (1988) gelten dabei grob folgende Faustregeln:

Effektstärke ≈ 0,2: kleiner Effekt

Effektstärke ≈ 0,5: mittlerer Effekt

Effektstärke ≈ 0,8: großer Effekt

Für die Festlegung der Effektgröße werden möglichst präzise Vorinformationen aus der Literatur bzw. eigenen Pilotstudien benötigt. Ebenso fließt der medizinisch und praktisch relevante, nachzuweisende Unterschied ein. Eine mittlere Blutdrucksenkung von wenigen mmHg, also eine sehr kleine Effektstärke kann zwar mit genügend hohem Stichprobenumfang statistisch nachgewiesen werden, ist aber praktisch für Patient und Mediziner irrelevant.

3.2 Signifikanzniveau des statistischen Tests

Das Signifikanzniveau a muss vorab festgelegt werden und im Studienprotokoll und im Statistischen Analyseplan (SAP) niedergeschrieben werden. Das Signifikanzniveau gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der man ein statistisch signifikantes Testergebnis erhält, sofern tatsächlich in der Zielgruppe kein Effekt vorhanden ist. Weiter wird unterschieden, ob der Test ein- oder zweiseitig durchgeführt wird. Einseitige Test überprüfen Überlegenheitshypothesen. Üblich sind zweiseitige Fragestellungen, die hinsichtlich eines Unterschieds zweier Therapien einen Vergleich durchführen. Als Signifikanzniveau hat sich der Wert a = 5% etabliert, bei einseitiger Fragestellung wird oft a = 2,5% verwendet.

3.3 Power oder Macht

In der Planungsphase wird auch die Power oder Macht der Studie festgelegt. Dabei versteht man die Wahrscheinlichkeit, dass ein statistischer Test, den tatsächlich vorhandenen Unterschied nachweist, also einen signifikanten p-Wert liefert. Die Macht einer Studie sollte also möglichst hoch sein. Hier sind Werte zwischen 80% und 90% üblich. Je höher die Power einer Studie, desto höher ist die resultierende Fallzahl.

4. Beispiel aus unserer NOVUSTAT Beratungspraxis

Im Rahmen einer klinischen Prüfung soll die Verbesserung der Lebensqualität, gemessen am Score der Skala „Körperliche Funktionsfähigkeit“ des SF-36 Fragebogen nach einer 3-monatigen Therapie, nachgewiesen werden. Der Wertebereich der Skala umfasst 0 bis 100 Punkte. Das Messinstrument ist gut dokumentiert, validiert und es existieren zahlreiche Publikationen mit diesem Messinstrument. Aus der Normwerttabelle des Bundes-Gesundheitssurveys^[1]kann man ablesen, dass gesunde Menschen in dem Altersbereich 40-70 Jahre einen mittleren Score von 80-90 mit einer Standardabweichung von etwa 20 Scorepunkten zeigen. Für die Studienpopulation wird diese körperliche Funktionsfähigkeit bei Einschluss (vor Therapie) bei 50 Scorepunkten liegen (Standardabweichung 25 Scorepunkte), wie Ergebnisse einer Pilotstudie gezeigt haben. Nach dreimonatiger Therapie möchte man eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit um 30 Scorepunkte erreichen, so dass die mittlere Funktionsfähigkeit nach Therapie gesunden gleichaltrigen Personen entspricht. Für die Korrelation zwischen der ersten Messung vor Therapie und der zweiten Messung nach 3-monatiger Therapie wird ein geringer Wert von 0,2 erwartet (und mit den Daten der Pilotstudie bestätigt), aufgrund des zeitlichen Abstands.

Gibt man diese Werte in G*Power ein, einer Software zur Berechnung des Stichprobenumfangs, so erhält man folgendes Ergebnis:

Abb. 1 Berechnung der Effektgröße

Anhand der Angabe und Vorinformationen erhält man eine Effektgröße von 0,949, also etwa 1. Diese Information wir nun benötigt, um den minimal erforderlichen Stichprobenumfang zu berechnen, um einen Effekt von d = 0,949 nachzuweisen.

Für den Nachweis kann bei einem normalverteilten Merkmal ein zweiseitiger t-Test für verbundene Stichproben verwendet werden. Mit einem 5% Signifikanzniveau und einer Power von 90% werden für den Nachweis mindestens 14 Beobachtungen benötigt (S. Abbildung 2).

Abb. 2 Fallzahlberechnung für einen zweiseitigen T-Test mit verbundenen Stichproben.

Unter Berücksichtigung einer Drop-Out Rate von 10 % müssen mindestens 1,1*14 = 15,4, also 16 Patienten rekrutiert werden.

Im Rahmen einer Sensitivitätsanalyse wird im weiteren Verlauf überprüft, wie sensibel die Fallzahl auf Abweichungen der Annahmen reagiert. Dazu kann einerseits die Effektgröße innerhalb sinnvoller Grenzen variiert werden, andererseits kann auch die Stichprobengröße mit einer nichtparametrischen Alternative durchgeführt werden. Eine Verringerung der Power bewirkt eine Verringerung der benötigten Fallzahl.

Eine graphische Sensitivitätsanalyse ist in Abbildung 3 zu sehen.

Abb. 3 Sensitivitätsanalyse: Fallzahl in Abhängigkeit von der Effektgröße und der Power der Studie

5. Quellen/Literatur

• Fallzahlplanung in klinischen Prüfungn
• Chow S, Shao J, Wang H. 2008. Sample Size Calculations in Clinical Research. 2nd Ed. Chapman & Hall/CRC Biostatistics Series.
• Bock J., Bestimmung des Stichprobenumfangs für biologische Experimente und kontrollierte klinische Studien. Oldenbourg 1998

6. Was wir für Sie tun können

Vor dem Start einer klinischen Prüfung ist die Fallzahlplanung ein wichtiger Bestandteil der Vorbereitung. Mit der Fallzahlberechnung wird sichergestellt, dass der tatsächlich vorhandene Effekt auch nachgewiesen werden kann. Durch eine professionelle Fallzahlplanung wird darauf geachtet, dass der Stichprobenumfang so gering wie möglich bleibt. Die Fallzahlplanung erfolgt zugeschnitten auf die jeweilige Prüfung unter Berücksichtigung des Studiendesigns, der primären Zielvariable, der nachzuweisenden Hypothese und der erforderlichen Sicherheit. 

Deshalb umfasst unsere Studienplanung grundsätzlich und eigentlich immer mit als ersten Schritt die Fallzahlplanung. Auf dieser baut das gesamte Studienkonzept auf. Und somit kann die weitere Planung (z. B. Wie viele Prüfzentren werden benötigt? Wie lange brauche ich für die Rekrutierung? usw.) darauf aufbauen.

Wir bedanken uns an dieser Stelle bei unserem Partner Novustat für den Gastbeitrag, da wir finden, dass gerade dieses Thema oft unterschätzt wird.

Über den Autor: "Dr. Robert Grünwald ist seit 6 Jahren mit der Statistik-Beratung Novustat selbstständig und berät mit seinem Team schwerpunktmässig Kunden aus dem Bereich Pharma, Medizintechnik und Industrie bei allen Fragen rund um statistische Auswertungen."

Statistik-Beratung Novustat

8. Ausblick

In einem der nächsten Blogbeiträge werden wir wieder das Thema "Studientypen" aufnehmen und uns die Zulassungsstudie nach MDR Artikel 62 näher anschauen.

9. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

Haben Sie jetzt schon erste Fragen?

Eine kostenfreie Erstberatung erhalten Sie hier: kostenlose Erstberatung 

[1] https://www.thieme.de/statics/dokumente/thieme/final/de/dokumente/zw_das-gesundheitswesen/gesu-suppl_klein.pdf

Die Blogreihe der medXteam GmbH geht im neuen Jahr weiter und greift mit dem ersten Beitrag 2021 das Thema DiGA-Studien auf.

Zugrundeliegende Regularien

Digitale-Versorgung-Gesetz (DVG)
Digitale Gesundheitsanwendungen-Verordnung (DiGAV)
DiGA-Leitfaden

1. Was ist eine DiGA?

Der Leitfaden gibt in Kapitel 2.1 eine Definition der „digitalen Helfer in den Händen der Patienten“. Demnach sind digitale Gesundheitsanwendungen (DiGAs) „Medizinprodukte der Risikoklasse I oder IIa (nach MDR oder, im Rahmen der Übergangsvorschriften bzw. bis zum Geltungsbeginn der MDR am 26.05.2021, nach MDD). Dabei beruht

• die Hauptfunktion der DiGA auf digitalen Technologien.
• Die DiGA ist keine digitale Anwendung, die lediglich dem Auslesen oder Steuern eines Gerätes dient; der medizinische Zweck muss wesentlich durch die digitale Hauptfunktion erreicht werden.
• Die DiGA unterstützt die Erkennung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten oder die Erkennung, Behandlung, Linderung oder Kompensierung von Verletzungen oder Behinderungen.
• Die DiGA dient nicht der Primärprävention (siehe auch Kapitel 2.1.4 DiGA in der Prävention).
• Die DiGA wird vom Patienten oder von Leistungserbringer und Patient gemeinsam genutzt, d. h. Anwendungen, die lediglich vom Arzt zur Behandlung der Patienten eingesetzt werden („Praxisausstattung“), sind keine DiGA.“

DiGA sind somit zugelassene Medizinprodukte, die ein CE-Zeichen tragen und somit die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der MDR erfüllt haben. Allerdings nur die Medizinprodukte der Klasse I und Klasse IIa. Auch die, die durch die MDR von Klasse I auf Klasse IIa hochgestuft werden. Doch alle Medizinprodukte der Klasse IIb und III und die, die unter der Richtlinie 93/42/EWG (MDD) unter die Klasse IIa fallen und mit der MDR in Klasse IIb und höher eingestuft werden, gehören nicht zu der Gruppe der DiGAs. Für diese kann keine Aufnahme in das Verzeichnis erfolgen.

2 Wie kommt die DiGA in das Erstattungsverzeichnis?

Das DiGA-Verfahren ist grundsätzlich nur mit einem CE-gekennzeichneten Produkt möglich. Der Hersteller kann nun entscheiden, ob er direkt und endgültig in das Verzeichnis aufgenommen werden möchte oder ob dies zunächst vorläufig geschehen soll.

Das Verfahren ist als sogenanntes „Fast-Track-Verfahren“ konzipiert.

Bild1-DiGA: Ablauf des Fast-Track-Verfahrens. Quelle: DiGA-Leitfaden von BfArM

Bild2-DiGA: Antrag auf endgültige Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis. Quelle: DiGA-Leitfaden von BfArM

Um als DiGA in das Erstattungsverzeichnis (DiGA-Verzeichnis) aufgenommen zu werden, sind verschiedene Anforderungen zu erfüllen und das Prüfverfahren beim BfArM muss erfolgreich durchlaufen werden. Dazu gehören unter anderem ein Evaluationskonzept und eine darauf aufbauende klinische Studie. Was bedeutet dies für die besagten Medizinprodukte? Wie können die Anforderungen erfüllt werden und wie kann das Verfahren am besten abgewickelt werden?

2.1 Was ist eine DiGA-Studie?

Neben den allgemeinen Anforderungen

• Sicherheit und Funktionstauglichkeit
• Datenschutz
• Informationssicherheit
• Interoperabilität

und weiteren Qualitätsanforderungen wie:

• Robustheit
• Verbraucherschutz
• Nutzerfreundlichkeit
• Unterstützung der Leistungserbringer
• Qualität der medizinischen Inhalte
• Patientensicherheit

muss der Hersteller einer DiGA nachweisen, welche positiven Versorgungseffekt realisiert werden. Der DiGA-Leitfaden definiert den positiven Versorgungseffekt folgendermaßen:

„Besonderer Schwerpunkt liegt, wie in der Definition der DiGA gemäß § 33a SGB V bereits angelegt, auf der Patientenzentrierung der nachzuweisenden Effekte. Sowohl medizinischer Nutzen als auch patientenrelevante Struktur und Verfahrensverbesserungen beziehen sich unmittelbar auf die Patienten und sind mittels entsprechender Endpunkte nachzuweisen.“

Ein medizinischer Nutzen (mN) ist demnach:

• eine Verbesserung des Gesundheitszustands (z. B. Reduzierung von Schmerzen, Verbesserung von Symptomen, …),
• eine Verkürzung der Krankheitsdauer (z. B. verkürzte Dauer der Krankschreibung, verkürzte Therapiedauer, …),
• eine Verlängerung des Überlebens oder
• eine Verbesserung der Lebensqualität.

Patientenrelevante Struktur und Verfahrensverbesserungen (pSVV) sind:

1. Koordination der Behandlungsabläufe,
2. Ausrichtung der Behandlung an Leitlinien und anerkannten Standards,
3. Adhärenz,
4. Erleichterung des Zugangs zur Versorgung,
5. Patientensicherheit,
6. Gesundheitskompetenz,
7. Patientensouveränität,
8. Bewältigung krankheitsbedingter Schwierigkeiten im Alltag

oder

9. Reduzierung der therapiebedingten Aufwände und Belastungen der Patienten und ihrer Angehörigen.

2.2 Anforderungen an eine DiGA-Studie

Der Gesetzgeber stellt an eine DiGA-Studie besondere und klar definierte Anforderungen. Diese werden im DiGA-Leitfaden beschrieben:

• Grundsätzlich ist eine klinische Studie durchzuführen, Publikationen alleine reichen nicht aus.
• Der Hersteller muss in dieser Studie mindestens einen positiven Versorgungseffekt, der entweder aus dem Bereich des medizinischen Nutzens oder aus dem Bereich der patientenrelevanten Struktur und Verfahrensverbesserungen kommt, nachweisen.
• Zunächst sind die Patientengruppe und somit die Indikationen für die DiGA, für welche die Aufnahme ins DiGA-Verzeichnis beantragt wird, festzulegen. Nur für diese Indikationen erfolgt dann die Erstattung. Gemäß Leitfaden müssen die Definition und Eingrenzung dieser Patientengruppe „anhand einer oder mehrerer Indikationen nach ICD-10 erfolgen, wobei ausschließlich sowohl drei- als auch vierstellige Angaben zulässig sind.“
• Die Studie muss eine Überlegenheitsstudie sein, da sie zeigen muss, dass die Anwendung der DiGA besser ist als die Nichtanwendung. Deshalb handelt es sich um eine kontrollierte klinische Studie: Die Auswahl der Vergleichs- oder Kontrollgruppe muss dabei an der Versorgungsrealität orientiert sein. Beim Vergleich mit einer Behandlung ohne Anwendung einer DiGA ist z. B. auch ein Vergleich mit der Standardbehandlung (dem Standard of Care) möglich. Oder der Vergleich versus Nichtbehandlung bietet sich dann an, wenn eine DiGA zum Beispiel eine Versorgung für Patientinnen und Patienten anbietet, die andernfalls in der Mehrzahl unbehandelt blieben und ggf. auf einen Therapieplatz warten würden.
• Bei der Studie muss es sich um eine quantitative vergleichende Studie handeln und die gewählte Methodik muss adäquat zum gewählten Untersuchungsgegenstand sein. Folgenden Designs sind möglich:
  • beobachtende/analytische Studie: z. B. Fall-/Kontrollstudien, Kohortenstudien
  • experimentelle Interventionsstudie: z. B. nichtrandomisierte/randomisierte kontrollierte Studien
  • Metaanalysen in Auswertung auch eigener Primärdaten

• Die DiGA-Studie kann einen prospektiven oder retrospektiven Ansatz haben. Letzteres beispielsweise dann, wenn das Medizinprodukt schon lange auf dem Markt ist und die passenden Daten in der geforderten Form (vergleichend) bereits mit der DiGA erhoben und entsprechend dokumentiert wurden).
• Die DiGA-Studie muss in Deutschland durchgeführt werden: Entweder als PMCF-Studie, wenn das Medizinprodukt bereits zugelassen ist (Artikel 74 der MDR oder bis Mai 2021: § 23b MPG) ) oder als Zulassungsstudie zum Nachweis der Konformität des Medizinproduktes mit den grundlegenden Leistungs- und Sicherheitsanforderungen (Artikel 62 der MDR oder bis Mai 2021: §§ 20 – 23a MPG).
• Die DiGA-Studie muss weiterhin in ein Studienregister eingetragen werden und die Ergebnisse sind vollständig zu veröffentlichen
• Für die DiGA-Studie sind folgende Regularien für klinische Prüfungen mit Medizinprodukten anzuwenden:
  • DIN EN ISO 14155 „Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen – Gute Klinische Praxis“ und die Richtlinie der FDA „Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices“
  • Bei einer ärztlichen Beteiligung gelten die ethischen Grundsätze der Deklaration von Helsinki.
  • Es muss mindestens eine berufsrechtliche Beratung bei einer Ethik-Kommission durchgeführt werden (siehe PMCF-Studie - § 23b MPG!) oder unter der MDR mindestens dann eine Stellungnahme der Ethikkommission eingeholt werden (Artikel 74 der MDR).

Das zeigt die Schnittstelle zu den Medizinprodukte-Regularien und die mögliche Nutzung dieser so erhobenen klinischen Daten für das PMCF (oder für die Zulassung des Medizinprodukts. Es empfiehlt sich deshalb dringend die Einhaltung der ISO 14155 und der MPG-/MDR-Anforderungen.

3. Was wir für Sie tun können

Eine DiGA-Studie ist eine nationale Besonderheit, schon alleine deshalb, weil sie nur in Deutschland durchführt werden kann. Es ist auch eine Studienanforderung an Medizinprodukte, für die normalerweise bzw. in der Regel im Rahmen der Erfüllung der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen für Medizinprodukte bei deren Nachweis in der klinischen Bewertung auf klinische Daten verzichtet werden kann. Stattdessen werden Leistungsdaten herangezogen.

Grundsätzlich holen wir DiGA-Hersteller dort ab, wo sie stehen und wir versuchen, regulatorische Medizinprodukte- mit DiGA-Anforderungen im Hinblick auf die klinische Studie möglichst miteinander zu verbinden, da ein solcher Aufwand durchaus für beide Bereiche genutzt werden kann. Somit können zwei Fliegen(MDR und DVG) mit einer Klappe geschlagen werden. Das fängt z. B. bei der Formulierung der richtigen Zweckbestimmung des Medizinprodukts an, um später bei Verhandlungen mit der Krankenkasse auch punkten zu können. Es geht mit der Einschätzung des richtigen Zeitpunkts der DiGA-Studie, mit dem Evaluationskonzept und der Studienplanung weiter und endet mit dem Nachweis des positiven Versorgungseffektes.

Deshalb erarbeiten wir mit den DiGA-Herstellern zunächst eine Strategie, wie sie auf ihrem Versorgungspfad nun optimal den positiven Versorgungseffekt nachweisen können. Und zwar abhängig von ihrer Ausgangssituation und von ihren Zielen.

4. Ausblick

Im nächsten Blogbeitrag werden wir uns einem wesentlichen Bestandteil der Planungsphase einer klinischen Prüfung, der statistischen Fallzahlplanung, detailliert zuwenden. 

5. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

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Die Blog-Reihe zu den Typen klinischer Prüfungen wird im Dezember durch unser „Weihnachtsspezial“ unterbrochen. Hiermit möchten wir Sie umfassend über die wichtigen Änderungen in Bezug auf klinische Prüfungen durch die MDR noch dieses Jahr informieren, damit Sie für 2021 gewappnet sind.

Das Besondere an unserer Aktion ist dabei, dass der Beitrag bis Weihnachten wächst. Jede Woche kommen neue Abschnitte dazu. Im Januar wird es dann mit dem Thema DiGA-Studien weitergehen.

Der erste Teil unseres Dezemberspecials gab Ihnen einen Leitfaden für das Antragsverfahren für klinische Prüfungen im Rahmen des Konformitätsbewertungsverfahrens bei der Bundesoberbehörde und der Ethikkommissionen. Der zweite Teil beschäftigte sich mit dem Antragsverfahren für klinische Prüfungen mit CE-gekennzeichneten Produkten. Der dritte Teil drehte sich um das Antragsverfahren bei sonstigen klinischen Prüfungen. Abschließen werden wir das Weihnachtsspezial heute nun mit dem Thema Safety Reporting bei klinischen Prüfungen, das explizit auch im MDCG-Dokument 2020-10/1 reguliert wird.

Abkürzungen.

BOB (Bundesoberbehörde)

EK (Ethikkommission)

KP (klinische Prüfung)

MDR (medical device regulation; Verordnung 2017/745)

MPEUAnpG (das Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz wurde am 25.05.2020 vom Bundestag als Gesetze verabschiedet. Dieses MPAnpG-EU beschreibt im Artikel 1 das Medizinprodukte-Durchführungsgesetz (MPDG))

MPDG (das MPDG wird das Medizinproduktegesetz (MPG) ab 26. Mai 2021 schrittweise ablösen und für alle Hersteller und Betreiber von Medizinprodukten in Deutschland rechtsverbindlich sein).

Teil 4: Safety Reporting bei klinischen Prüfungen - Artikel 82 MDR

1. Definitionen

Bei klinischen Prüfungen können jederzeit unerwünschte oder gar schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten, von welchen letztere den Behörden zu melden sind. Die MDR definiert ein unerwünschtes Ereignis als 

... ein nachteiliges medizinisches Ereignis, eine nicht vorgesehene Erkrankung oder Verletzung oder nachteilige klinische Symptome, einschließlich anormaler Laborbefunde, bei Prüfungsteilnehmern, Anwendern oder anderen Personen im Rahmen einer klinischen Prüfung, auch wenn diese nicht mit dem Prüfprodukt zusammenhängen. 

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis wird folgendermaßen definiert:

„schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis“ bezeichnet ein unerwünschtes Ereignis, das eine der nachstehenden Folgen hatte:

a) Tod,

b) schwerwiegende Verschlechterung des Gesundheitszustands des Prüfungsteilnehmers, die ihrerseits eine der nachstehenden Folgen hatte:

1. lebensbedrohliche Erkrankung oder Verletzung,
2. bleibender Körperschaden oder dauerhafte Beeinträchtigung einer Körperfunktion,
3. stationäre Behandlung oder Verlängerung der stationären Behandlung des Patienten,
4. medizinische oder chirurgische Intervention zur Verhinderung einer lebensbedrohlichen Erkrankung oder Verletzung oder eines bleibenden Körperschadens oder einer dauerhaften Beeinträchtigung einer Körperfunktion,
5. chronische Erkrankung,

c) Fötale Gefährdung, Tod des Fötus oder kongenitale körperliche oder geistige Beeinträchtigungen oder Geburtsfehler. 

In klinischen Prüfungen definiert man nun noch weitere "Ereignisse":

„Produktmangel“ bezeichnet eine Unzulänglichkeit bezüglich Identifizierung, Qualität, Haltbarkeit, Zuverlässigkeit, Sicherheit oder Leistung eines Prüfprodukts, einschließlich Fehlfunktionen, Anwendungsfehlern oder Unzulänglichkeit der vom Hersteller bereitgestellten Information.

Auch das MDCG-Dokument definiert diese drei Ereignisse in Kapitel 3.

Unerwünschte Ereignisse werden mit "UE" abgekürzt. Im Englischen sind das "Averse events", die Abkürzung dazu laut "AE".

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden mit "SUE" abgekürzt. Im Englischen spricht man von "serious Averse events", die mit "SAE" abgekürzt werden.

2. Welche Ereignisse müssen gemeldet werden?

2.1 Klinische Prüfungen nach Artikel 62 der MDR

Zunächst sind in klinischen Prüfungen alle Ereignisse zu dokumentieren. Dazu zählen:

• alle unerwünschten Ereignisse
• alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse
• alle Produktmängel, die ggf. zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen hätte führen können
• sowie alle neuen Erkenntnisse zum Produkt in Bezug auf das aufgetretene Ereignis 

Welche Ereignisse nun gemeldet werden müssen, geht aus Artikel 80 der MDR und dem MDCG-Dokument hervor:

Der Sponsor meldet unverzüglich über das in Artikel 73 genannte elektronische System allen Mitgliedstaaten, in denen die klinische Prüfung durchgeführt wird,

a) jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das einen Kausalzusammenhang mit dem Prüfprodukt, dem Komparator oder dem Prüfverfahren aufweist oder bei dem ein Kausalzusammenhang durchaus möglich erscheint,

b) jeden Produktmangel, der bei Ausbleiben angemessener Maßnahmen oder eines Eingriffs oder unter weniger günstigen Umständen zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen hätte führen können,

c) alle neuen Erkenntnisse in Bezug auf ein Ereignis gemäß den Buchstaben a und b. 

Meldepflichtige Ereignisse müssen vom Sponsor der klinischen Prüfung, der der Hersteller, der gesetzliche Vertreter oder eine andere Person6 oder Einrichtung sein kann, gemeldet werden.

Meldepflichtige Ereignisse müssen zur gleichen Zeit an alle Behörden gemeldet werden, bei denen die klinische Prüfung begonnen wurde. Dazu ist eine Auflistung in der im MDCG-Dokument vorgegebenen Tabelle vorzunehmen.

Die Fristen zur Meldung werden insbesondere in MDCG-2020/1 in Kapitel 8 definiert. Der Sponsor meldet jedes meldepflichtige Ereignis an die Behörden, in deren Zuständigkeitsbereich die klinische Prüfung durchgeführt wird (auch in anderen EU-Ländern und in Drittländern),

• jedes meldepflichtige Ereignis das auf eine unmittelbare Todesgefahr, eine schwere Verletzung oder einer schwere Erkrankung hinweist und das sofortige Abhilfemassnahmen für andere Patienten/Probanden, Anwender oder andere Personen erfordert oder neue Erkenntnis hierzu: unverzüglich, jedoch nicht später als als 2 Kalendertage, nachdem der Sponsor Kenntnis von einem neuen meldepflichtigen Ereignis oder von neuen Informationen im Zusammenhang mit einem bereits gemeldeten Ereignis erlangt hat. Dies schließt signifikante und unerwartete Ereignisse ein, die eine potenzielle Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen können. Eingeschlossen ist auch die Möglichkeit des Auftretens mehrerer Todesfälle in kurzen Abständen.
• Alle anderen meldepflichtigen Ereignisse oder eine neue Erkenntnis/Aktualisierung dazu: unverzüglich, jedoch nicht später als 7 Kalendertage nach dem Datum, an dem der Sponsor von dem neuen meldepflichtigen Ereignis oder von neuen Informationen im Zusammenhang mit einem bereits gemeldeten Ereignis Kenntnis erlangt hat.

Damit der Sponsor die Fristen einhalten kann, muss dieser dafür Sorge tragen, dass die Meldung der meldepflichtigen Ereignisse durch den Prüfer an den Sponsor unverzüglich, jedoch nicht später als 3 Kalendertage nach Kenntnisnahme des Ereignisses durch das Prüfpersonal des Prüfzentrums erfolgen kann. Dazu ist ein entsprechendes System einzurichten.

2.2 Klinische Prüfungen nach Artikel 74 der MDR

Bei den klinischen Prüfungen nach dem Inverkehrbringen (PMCF-Studien) gelten gemäß Artikel 80 Abschnitt 5 der MDR die Vigilanz-Bestimmungen der Artikel 87 bis 90 und der nach Artikel 91 erlassenen Rechtsakte.

Hier unterscheidet man zwischen den folgenden „Ereignissen“:

Gemäß MDR bezeichnet ein „Vorkommnis“

… eine Fehlfunktion oder Verschlechterung der Eigenschaften oder Leistung eines bereits auf dem Markt bereitgestellten Produkts, einschließlich Anwendungsfehlern aufgrund ergonomischer Merkmale, sowie eine Unzulänglichkeit der vom Hersteller bereitgestellten Informationen oder eine unerwünschte Nebenwirkung.

Ein

… „schwerwiegendes Vorkommnis“ bezeichnet ein Vorkommnis, das direkt oder indirekt eine der nachstehenden Folgen hatte, hätte haben können oder haben könnte: a) den Tod eines Patienten, Anwenders oder einer anderen Person, b) die vorübergehende oder dauerhafte schwerwiegende Verschlechterung des Gesundheitszustands eines Patienten, Anwenders oder anderer Personen, c) eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit.

Gemäß Artikel 87 Abschnitt 1 der MDR ist

… jedes schwerwiegende Vorkommnis im Zusammenhang mit Produkten, die auf dem Unionsmarkt bereitgestellt werden, außer erwarteter Nebenwirkungen, die in den Produktinformationen eindeutig dokumentiert, in der technischen Dokumentation quantifiziert und Gegenstand der Meldung von Trends gemäß Artikel 88 der MDR sind,

zu melden.

Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Kausalzusammenhang zwischen dem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis und dem vorangegangenen Prüfverfahren hergestellt wurde, gelten jedoch die Meldeverfahren für klinische Prüfungen gemäß Artikel 80 der MDR.

Das MDCG-Dokument definiert meldepflichtige Ereignisse bei klinischen Prüfungen im Rahmen des PMCF somit als diejenigen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, bei denen ein kausaler Zusammenhang zwischen dem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis und dem vorausgegangenen Prüfverfahren hergestellt wurde.

Gemäß Artikel 87 der MDR

… hängt die Frist, innerhalb deren die Meldung gemäß Absatz 1 des Artikels 87 zu erfolgen hat, von der Schwere des schwerwiegenden Vorkommnisses ab.

In Abschnitt 3 des Artikels 87 heißt es:

Die Hersteller melden jedes schwerwiegende Vorkommnis im Sinne des Absatzes 1 Buchstabe a unverzüglich, nachdem sie einen Kausalzusammenhang oder einen durchaus möglichen Kausalzusammenhang zwischen dem Vorkommnis und ihrem Produkt festgestellt haben, spätestens jedoch 15 Tage, nachdem sie Kenntnis von dem Vorkommnis erhalten haben.

Abschnitt 4:

Ungeachtet des Absatzes 3 erfolgt im Falle einer schwerwiegenden Gefahr für die öffentliche Gesundheit die Meldung gemäß Absatz 1 unverzüglich, spätestens jedoch zwei Tage, nachdem der Hersteller Kenntnis von dieser Gefahr erhalten hat.

Abschnitt 5:

Ungeachtet des Absatzes 3 erfolgt im Falle des Todes oder einer unvorhergesehenen schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands einer Person die Meldung unverzüglich, nachdem der Hersteller einen Kausalzusammenhang zwischen dem Produkt und dem schwerwiegenden Vorkommnis festgestellt hat oder sobald er einen solchen Zusammenhang vermutet, spätestens jedoch zehn Tage, nachdem er Kenntnis von dem schwerwiegenden Vorkommnis erhalten hat.

3. Kausalität

Der Zusammenhang zwischen der Anwendung des Medizinprodukts (einschließlich des medizinisch-chirurgischen Verfahrens) und dem Auftreten der einzelnen unerwünschten Ereignisse muss bewertet und kategorisiert werden.
Die Bewertung der Kausalität erfolgt im Rahmen des klinischen Urteilsvermögens des Prüfers. Dabei sind die relevanten Dokumente, wie z. B. das Handbuch des klinischen Prüfers (Investigator’s Brochure, IB), der klinische Prüfplan oder die Risikoanalyse und der Risikomanagementbericht zu Rate zu ziehen. Dort sind nämlich alle vorhersehbaren schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und die potenziellen Risiken aufgelistet und wurden entsprechend bewertet. Das Vorhandensein von Störfaktoren, wie z. B. Begleitmedikation/-behandlung, der natürliche Verlauf der zugrundeliegenden Erkrankung, andere gleichzeitige Erkrankungen oder Risikofaktoren sind ebenfalls zu berücksichtigen.
Die obigen Überlegungen gelten auch für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die in der Kontrollgruppe auftreten.
Jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis wird nach vier verschiedenen Stufen der Kausalität klassifiziert:

1. Kein Zusammenhang
2. Möglicher Zusammenhang
3. Wahrscheinlicher Zusammenhang
4. Kausaler Zusammenhang

Folgende Definitionen finden für die Beurteilung des Zusammenhangs des schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses mit dem Prüfprodukt, dem Kontrollprodukt oder dem Prüfverfahren Anwendung:

a. Kein Zusammenhang:

Ein Zusammenhang mit dem Produkt, dem Kontrollprodukt oder dem Prüfverfahren kann ausgeschlossen werden, wenn:

• das Ereignis in keinem zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung des Prüfprodukts oder den mit der Anwendung des Prüfprodukts verbundenen Verfahren steht Prüfproduktes steht,
• das schwerwiegende unerwünschte Ereignis folgt keinem bekannten Reaktionsmuster auf das Medizinprodukt (wenn das Reaktionsmuster zuvor bekannt war) und biologisch unplausibel ist,
• die Beendigung der Anwendung des Medizinprodukts oder die Verringerung des Aktivierungs-/Expositionsgrades - wenn klinisch durchführbar -
  und die Wiedereinführung der Anwendung (oder die Erhöhung des Aktivierungs-/Expositionsniveaus) haben keinen Einfluss auf das schwerwiegende unerwünschte Ereignis,
• das Ereignis sich auf eine Körperstelle oder ein Organ bezieht, die/das nicht durch das Produkt oder Verfahren beeinflusst werden kann,
• das schwerwiegende unerwünschte Ereignis auf eine andere Ursache zurückgeführt werden kann (z. B. eine zugrundeliegende oder gleichzeitige Krankheit/ein klinischer Zustand, eine Wirkung eines anderen Produkts, Arzneimittels, einer Behandlung oder anderer Risikofaktoren),
• das Ereignis nicht - falls zutreffend - von einem falschen Ergebnis des zur Diagnose verwendeten Prüfprodukts abhängt.

Um den Nicht-Zusammenhang festzustellen, müssen abhängig von der Art des Produkts/Verfahren und des schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses möglicherweise nicht alle oben aufgeführten Kriterien gleichzeitig erfüllt werden.

b. Möglicher Zusammenhang:

Der Zusammenhang mit der Anwendung des Prüfprodukts oder des Kontrollprodukts oder der Zusammenhang mit den Verfahren ist schwach, kann aber
kann aber nicht vollständig ausgeschlossen werden. Alternative Ursachen sind ebenfalls möglich (z. B. eine zugrundeliegende oder gleichzeitige Erkrankung/klinischer Zustand oder/und eine Wirkung eines anderen Produkts, Medikaments oder einer Behandlung). Fälle, in denen der Zusammenhang nicht beurteilt werden kann oder keine Informationen vorliegen sollten ebenfalls als möglich eingestuft werden.

c. Wahrscheinlicher Zusammenhang:

Der Zusammenhang mit der Anwendung des Prüfprodukts oder des Kontrollprodukts oder der Zusammenhang mit Verfahren scheint relevant und/oder das Ereignis kann nicht durch eine andere Ursache vernünftig erklärt werden.

d. Kausaler Zusammenhang:

Das schwerwiegende unerwünschte Ereignis steht zweifelsfrei mit dem Prüfprodukt, dem Kontrollprodukt oder mit den Verfahren in Verbindung, wenn:

• das Ereignis eine bekannte Nebenwirkung der Produktkategorie des Prüfprodukts oder ähnlicher Produkte und Verfahren ist,
• das Ereignis in einem zeitlichen Zusammenhang mit der Verwendung/Anwendung des Prüfprodukts oder den Verfahren steht,
• das Ereignis eine Körperstelle oder ein Organ betrifft,

          o an der das Prüfprodukt oder die Verfahren angewendet werden

          o auf die das Prüfprodukt oder die Verfahren eine Wirkung hat/haben

• das schwerwiegende unerwünschte Ereignis einem bekannten Reaktionsmuster auf das Medizinprodukt folgt (wenn das Reaktionsmuster bereits bekannt ist),
• die Unterbrechung der Anwendung des Medizinprodukts (oder die Verringerung des Aktivierungs-/Expositionsgrades) und die Wiedereinführung seiner Anwendung
  (oder Erhöhung des Aktivierungs-/Expositionsniveaus), Auswirkungen auf das schwerwiegende unerwünschte Ereignis (wenn klinisch möglich) hat,
• andere mögliche Ursachen (z. B. eine zugrundeliegende oder gleichzeitige Erkrankung/klinischer Zustand oder/und eine Wirkung eines anderen Produkts, Arzneimittels oder einer Behandlung) in angemessener Weise ausgeschlossen werden konnten,
• der Schaden für den Studienteilnehmer auf einen Anwendungsfehler zurückzuführen ist,
• das Ereignis von einem falschen Ergebnis des zur Diagnose verwendeten Prüfprodukts abhängt.

Um den Zusammenhang festzustellen, müssen abhängig von der Art des Produkts/Verfahren und des schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses möglicherweise nicht alle oben aufgeführten Kriterien gleichzeitig erfüllt werden.

4. Ausblick

Das war nun Teil 4 unseres „Weihnachtsspezials“ und und gleichzeitig der Abschluss des aufgeteilten Blog-Beitrags zu Änderungen durch die MDR. Auch damit werden wir Sie wieder umfassend über die wichtigen Änderungen in Bezug auf klinische Prüfungen durch die MDR noch dieses Jahr informieren, damit Sie für 2021 gewappnet sind.

Wenn Sie dazu Fragen haben, melden Sie sich gerne. Es steht wie immer unsere kostenlose Erstberatung zur Verfügung. Jetzt verabschiedet sich medXteam aber zunächst in die Weihnachtspause und wünscht allen Lesern ruhige, besinnliche Weihnachtstage. Kommen Sie gesund ins neue Jahr!

Im Januar wird es dann mit dem Thema DiGA-Studien weitergehen.

5. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

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