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Die Blog-Reihe geht in diesem Jahr in der Adventszeit mit unserem diesjährigen dreiteiligen „Adventsspezial“ weiter. Hiermit möchten wir Sie umfassend über die wichtigen Schnittstellen bei den verschiedenen Typen der klinischen Prüfungen mit der technischen Dokumentation und den jeweiligen Dokumenten informieren.

Das Besondere an unserer Aktion ist dabei, dass der Beitrag sich über die ersten drei Adventswochen aufteilt. In jeder Woche werden ein Typ der klinischen Prüfungen und die jeweiligen Schnittstellen detailliert betrachtet.  Im Januar wird es dann mit dem Thema Risikomanagement bei klinischen Prüfungen weitergehen. 

Der erste Teil unseres Blog-Spezials stellt nun die Schnittstellen bei der „Zulassungsstudie“ (klinische Prüfungen gemäß Artikel 62 der MDR) vor. Teil 2 beleuchtet dann die PMCF-Studien (Artikel 74 der MDR, MPDG, ISO 14155) und der dritte und letzte Teil erklärt die Schnittstellen bei DiGA-Studien.

Abkürzungen.

BOB (Bundesoberbehörde)

EK (Ethikkommission)

KP (klinische Prüfung)

MDR (medical device regulation; Verordnung 2017/745)

MPEUAnpG (das Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz wurde am 25.05.2020 vom Bundestag als Gesetze verabschiedet. Dieses MPAnpG-EU beschreibt im Artikel 1 das Medizinprodukte-Durchführungsgesetz (MPDG))

MPDG (das MPDG wird das Medizinproduktegesetz (MPG) ab 26. Mai 2021 schrittweise ablösen und für alle Hersteller und Betreiber von Medizinprodukten in Deutschland rechtsverbindlich sein).

Teil 1: Schnittstellen zur technischen Dokumentation bei klinischen Prüfungen im Rahmen des Konformitätsverfahrens (Zulassungsstudien) - Artikel 62 Absatz 1 MDR

1. Einleitung

Der korrekte Begriff für eine klinische Studie mit Medizinprodukten ist „klinische Prüfung“.

Man unterscheidet die folgenden Typen von klinischen Prüfungen:

  • Grundlagenforschung: sonstige klinische Prüfung (MDR Artikel 82)
  • Pilotstudie/Zulassungsstudie: klinische Prüfungen zum Nachweis der Konformität von Produkten (MDR Artikel 62)
  • PMCF-Studie: klinische Prüfungen in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen (MDR Artikel 74)

Hinzu kommt nun noch speziell in Deutschland die sog. DiGA-Studie:

  • Studie mit einer digitalen Gesundheitsnwendung (DiGA) zum Nachweis positiver Versorgungseffekte zur Erlangung eines Erstattungsstatus.
  • d. R. mit CE-gekennzeichnetem Medizinprodukt: PMCF-Studie
  • bei Einplanung in Zulassungsprozess auch Zulassungsstudie möglich

(Quellen: DiGAV, DVG, DiGA-Leitlinie)

Abb. 1: Typen klinischer Prüfungen

Diese verschiedenen Typen unterscheiden sich hinsichtlich der jeweiligen regulatorischen Anforderungen und somit hinsichtlich der verschiedenen Schnittstellen zur technischen Dokumentation des zu untersuchenden Medizinproduktes.

2. Dokumente, die bei Zulassungsstudien einzureichen sind

Die folgenden Dokumente sind bei klinischen Prüfungen gemäß Artikel 62 der MDR einzureichen und haben einen Bezug zur technischen Dokumentation:

  • Prüfplan - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 3 MDR.
  • Handbuch klinischer Prüfer - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2 MDR.
  • Präklinische Bewertung - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.3 MDR.
  • Gebrauchsanweisung - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.2 MDR.
  • Bewertung Risiken - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.5 bzw. 4.6 MDR.
  • Versicherung grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen (Versicherung Grundlegende Anforderungen) - Anlagen gemäß AnhangXV Kap II 4.1 MDR.
  • Ergebnisse biologische Sicherheitsprüfung - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.3 MDR.
  • Nachweis sicherheitstechnische Unbedenklichkeit - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.5 bzw. 4.6 MDR.
  • Funktionsweise MP/Informationen zum MP (Funktionsweise MP) - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.2. MDR.
  • Funktionsweise und weitere Informationen zum Medizinprodukt.
  • Risikoanalyse und -bewertung einschl. Restrisiken - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.5 bzw. 4.6 MDR.
  • Liste grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen - Anlagen gemäß Anhang XV Kap. II 2.7 MDR.
  • ggf. geeignete Aufbereitungs- oder Sterilisationsverfahren
  • Nachweis CE-Kennzeichnung (Erforderlich, wenn das Prüfprodukt eine CE-Kennzeichnung trägt.)
  • Plan zur klinischen Bewertung - Anlagen gemäß Anhang XV Kap II 1.5 MDR;
  • Technische Dokumentation - Anlagen gemäß Anhang XV Kap II 3.18 und 4.6 MDR auf Anfrage

Der letzte Punkte (Anlagen gemäß Anhang XV Kap II 3.18 und 4.6 MDR) muss nur auf Anfrage eingereicht werden und umfasst:

  • Verzeichnis der technischen und funktionalen Merkmale des Produkts unter besonderer Angabe derjenigen, auf die sich die Prüfung bezieht.
  • Der zuständigen Behörde, die einen Antrag überprüft, werden vollständige Angaben zu der verfügbaren technischen Dokumentation, zum Beispiel detaillierte Unterlagen zu Risikoanalyse/-management oder spezifische Testberichte, auf Anfrage vorgelegt.

2.1 Schnittstellen zur technischen Dokumentation

In der folgenden Tabelle sind die o. g. einzureichenden Dokumente sowie die darin enthaltenen Elemente und die jeweilige Entsprechung in der technischen Dokumentation aufgeführt:

Dokument

Regulatorische Anforderung

Elemente

Technische Dokumentation

Prüfplan

Anhang XV Kap. II 3 MDR

Kennzeichnung und Beschreibung des Produkts, einschließlich der Zweckbestimmung, des Herstellers, der Rückverfolgbarkeit, der Zielgruppe, der mit dem menschlichen Körper in Berührung kommenden Materialien, der mit seiner Verwendung verbundenen medizinischen und chirurgischen Verfahren und der für seine Verwendung erforderlichen Schulung und Erfahrung, der Sichtung der Referenzliteratur, des gegenwärtigen Stands der Technik bei der klinischen Versorgung in dem betreffenden

Produktbeschreibung, Zweckbestimmung, Produktspezifikation, präklinischen Bewertung als Vorstufe der finalen klinischen Bewertung mit State of the Art Kapitel, Gebrauchsanweisung mit Beschreibung der Anwendung

Prüfplan

Anhang XV Kap. II 3 MDR

Risiken und klinischer Nutzen des zu prüfenden Produkts

Risikoanalyse, Risikomanagementbericht, präklinischen Bewertung mit Risiko-Nutzen-Abwägung

Prüfplan

Anhang XV Kap. II 3 MDR

Informationen zu dem Prüfprodukt, zu etwaigen Komparatoren und anderen Produkten

Produktbeschreibung, Gebrauchsanweisung

Prüfplan

Anhang XV Kap. II 3 MDR

technische und funktionale Merkmale des Produkts

Produktbeschreibung, Gebrauchsanweisung, Produktspezifikation

Handbuch klinischer Prüfer 

Anhang XV Kap. II 2 MDR

Kennzeichnung und Beschreibung des Produkts, einschließlich Informationen zur Zweckbestimmung, Risikoklassifizierung und geltenden Klassifizierungsregel gemäß Anhang VIII, Konzeption und Herstellung des Produkts sowie Verweis auf frühere und ähnliche Generationen des Produkts.

Produktbeschreibung, Zweckbestimmung, Produktspezifikation, präklinischen Bewertung als Vorstufe der finalen klinischen Bewertung mit State of the Art Kapitel, Gebrauchsanweisung mit Beschreibung der Anwendung

Klassifizierung

Handbuch klinischer Prüfer 

Anhang XV Kap. II 2 MDR

Herstellerangaben zur Installation, Wartung, Einhaltung von Hygienenormen und Verwendung, einschließlich Lagerungs- und Handhabungsbestimmungen, und — soweit diese Informationen vorliegen — die auf der Kennzeichnung anzubringenden Informationen und die Gebrauchsanweisung, die zusammen mit dem Produkt beim Inverkehrbringen bereitzustellen ist.

 

Handbuch klinischer Prüfer/Präklinische Bewertung

Anhang XV Kap. II 2.3 MDR

Vorklinische Bewertung auf der Grundlage von Daten aus einschlägigen vorklinischen Tests und Versuchen, insbesondere aus Konstruktionsberechnungen, In-vitro-Tests, Ex-vivo-Tests, Tierversuchen, mechanischen oder elektrotechnischen Prüfungen, Zuverlässigkeitsprüfungen, Sterilisationsvalidierungen, Software-Verifizierungen und Validierungen, Leistungsversuchen, Bewertungen der Biokompatibilität und biologischen Sicherheit, sofern zutreffend.

Präklinische Bewertung als Vorstufe der finalen klinischen Bewertung

Handbuch klinischer Prüfer/Präklinische Bewertung

Anhang XV Kap. II 2.3 MDR

Bereits vorliegende klinische Daten, insbesondere — aus der einschlägigen verfügbaren wissenschaftlichen Fachliteratur zu Sicherheit, Leistung, klinischem Nutzen für die Patienten, Auslegungsmerkmalen und Zweckbestimmung des Produkts und/oder gleichartiger oder ähnlicher Produkte, — sonstige einschlägige verfügbare klinische Daten zu Sicherheit, Leistung, klinischem Nutzen für die Patienten, Auslegungsmerkmalen und Zweckbestimmung gleichartiger oder ähnlicher Produkte desselben Herstellers, einschließlich der Verweildauer des Produkts auf dem Markt, sowie die Daten aus einer Überprüfung der Leistungs- und Sicherheitsaspekte und des klinischen Nutzens und etwaigen unternommenen Korrekturmaßnahmen.

Präklinische Bewertung als Vorstufe der finalen klinischen Bewertung

Handbuch klinischer Prüfer/Präklinische Bewertung

Anhang XV Kap. II 2.3 MDR

Zusammenfassung der Nutzen-Risiko-Analyse und des Risikomanagements, einschließlich Informationen zu bekannten oder vorhersehbaren Risiken, etwaigen unerwünschten Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Warnhinweisen.

Gebrauchsanweisung, präklinische Bewertung als Vorstufe der finalen klinischen Bewertung

Handbuch klinischer Prüfer 

Anhang XV Kap. II 2 MDR

Bei Produkten, zu deren Bestandteilen ein Arzneimittel, einschließlich eines Derivats aus menschlichem Blut oder Plasma gehört oder bei Produkten, die unter Verwendung nicht lebensfähiger Gewebe oder Zellen menschlichen oder tierischen Ursprungs oder ihren Derivaten hergestellt werden.

Nur in diesem Fall:

Informationen zu dem Arzneimittel bzw. den Geweben, den Zellen oder ihren Derivaten sowie zur Erfüllung der relevanten grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen und dem spezifischen Risikomanagement bezüglich des Arzneimittels bzw. der Gewebe oder Zellen oder ihrer Derivate sowie einen Nachweis des durch die Einbeziehung dieser Bestandteile bezüglich des klinischen Nutzens und/oder der Sicherheit des Produkts entstehenden Mehrwerts

Handbuch klinischer Prüfer 

Anhang XV Kap. II 2 MDR

Ein Verzeichnis, aus dem die Erfüllung der einschlägigen grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen des Anhangs I einschließlich der — vollständig oder in Teilen — angewandten Normen und Spezifikationen im Einzelnen hervorgeht, sowie eine Beschreibung der zur Erfüllung der einschlägigen grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gewählten Lösungen, soweit diese Normen und Spezifikationen nur zum Teil oder überhaupt nicht erfüllt sind oder gänzlich fehlen.

Checkliste der grundlegenden Leistungs- und Sicherheitsanforderungen

Normenliste

Gebrauchsanweisung

Anhang XV Kap. II 2.2 MDR

--

Gebrauchsanweisung

Bewertung Risiken

Anhang XV Kap. II 2.5 bzw. 4.6 MDR

Zusammenfassung der Nutzen-Risiko-Analyse und des Risikomanagements, einschließlich Informationen zu bekannten oder vorhersehbaren Risiken, etwaigen unerwünschten Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Warnhinweisen.

Der zuständigen Behörde, die einen Antrag überprüft, werden vollständige Angaben zu der verfügbaren technischen Dokumentation, zum Beispiel detaillierte Unterlagen zu Risikoanalyse/-management oder spezifische Testberichte, auf Anfrage vorgelegt.

Risikomanagementdokumentation gemäß ISO 14971

Versicherung grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen

Anhang XV Kap II 4.1 MDR

Versicherung, dass die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen erfüllt sind.

Checkliste der grundlegenden Leistungs- und Sicherheitsanforderungen

Ergebnisse biologische Sicherheitsprüfung

Anhang XV Kap. II 2.3 MDR

Daten aus einschlägigen vorklinischen Tests und Versuchen, insbesondere Bewertungen der Biokompatibilität und biologischen Sicherheit, sofern zutreffend.

Testberichte, Bericht zur biologischen Sicherheit

Nachweis sicherheitstechnische Unbedenklichkeit

Anhang XV Kap. II 2.5 bzw. 4.6 MDR

Zusammenfassung der Nutzen-Risiko-Analyse und des Risikomanagements, einschließlich Informationen zu bekannten oder vorhersehbaren Risiken, etwaigen unerwünschten Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Warnhinweisen.

Der zuständigen Behörde, die einen Antrag überprüft, werden vollständige Angaben zu der verfügbaren technischen Dokumentation, zum Beispiel detaillierte Unterlagen zu Risikoanalyse/-management oder spezifische Testberichte, auf Anfrage vorgelegt.

Risikomanagementdokumentation gemäß ISO 14971

Funktionsweise MP/Informationen zum MP

--

Funktionsweise und weitere Informationen zum Medizinprodukt

Produktbeschreibung, Gebrauchsanweisung, Produktspezifikation

Risikoanalyse und -bewertung einschl. Restrisiken

Anhang XV Kap. II 2.5 bzw. 4.6 MDR

Zusammenfassung der Nutzen-Risiko-Analyse und des Risikomanagements, einschließlich Informationen zu bekannten oder vorhersehbaren Risiken, etwaigen unerwünschten Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Warnhinweisen.

Der zuständigen Behörde, die einen Antrag überprüft, werden vollständige Angaben zu der verfügbaren technischen Dokumentation, zum Beispiel detaillierte Unterlagen zu Risikoanalyse/-management oder spezifische Testberichte, auf Anfrage vorgelegt.

Risikomanagementdokumentation gemäß ISO 14971

Liste grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen

Anhang XV Kap. II 2.7 MDR

--

Checkliste der grundlegenden Leistungs- und Sicherheitsanforderungen

ggf. geeignete Aufbereitungs- oder Sterilisationsverfahren 

--

Sterilisationsprozess, Validierung

Dokumentation zum Sterilisationsverfahren

Plan zur klinischen Bewertung

Anhang XV Kap II 1.5 MDR

--

Plan zur klinischen Bewertung (Clinical Evaluation Plan, CEP)

Technische Dokumentation

Anhang XV Kap II 3.18 und 4.6 MDR auf Anfrage

Verzeichnis der technischen und funktionalen Merkmale des Produkts.

Vollständige Angaben zu der verfügbaren technischen Dokumentation, zum Beispiel detaillierte Unterlagen zu Risikoanalyse/-management oder spezifische Testberichte, auf Anfrage vorgelegt.

Produktbeschreibung, Gebrauchsanweisung, Produktspezifikation

Risikomanagementdokumentation gemäß ISO 14971

Verifizierungstestberichte

Tabelle 1: Dokumente der klinischen Prüfung und technische Dokumentation

Aus dieser Tabelle resultiert somit, dass bereits vor der Beantragung der klinischen Prüfung folgende Dokumente aus der technischen Dokumentation mit dem finalen Medizinprodukt zu erstellen sind. Das finale Medizinprodukt ist damit das in der klinischen Prüfung geprüfte Prüfprodukt, für das die klinischen Daten erhoben werden. D. h. die Dokumente und Ergebnisse müssen sich auf genau dieses Produkt und nicht auf einen Prototypen beziehen!

Technische Dokumentation:

  • Produktbeschreibung
  • Zweckbestimmung
  • Produktspezifikation
  • Plan zur klinischen Bewertung (Clinical Evaluation Plan, CEP)
  • präklinischen Bewertung als Vorstufe der finalen klinischen Bewertung mit State of the Art Kapitel und Literatur und Risiko-Nutzen-Abwägung
  • Risikomanagementdokumentation gemäß ISO 14971: PHA, Risikoanalyse, Risikomanagementbericht
  • Gebrauchsanweisung 
  • Klassifizierung
  • Checkliste der grundlegenden Leistungs- und Sicherheitsanforderungen
  • Normenliste
  • Verifizierungstestberichte
  • Bericht zur biologischen Sicherheit (falls zutreffend)
  • Dokumentation zum Sterilisationsverfahren (falls zutreffend)

Nur im Falle von Medizinprodukten, die Arzneimittel bzw. Gewebe,  Zellen oder  Derivaten enthalten auch dazu detaillierte Informationen, die ebenfalls in der technischen Dokumentation abliegen, sind folgende Informationen ebenfalls bereitzustellen:

Informationen zu dem Arzneimittel bzw. den Geweben, den Zellen oder ihren Derivaten sowie zur Erfüllung der relevanten grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen und dem spezifischen Risikomanagement bezüglich des Arzneimittels bzw. der Gewebe oder Zellen oder ihrer Derivate sowie einen Nachweis des durch die Einbeziehung dieser Bestandteile bezüglich des klinischen Nutzens und/oder der Sicherheit des Produkts entstehenden Mehrwerts.

2.2 Synergien

Schaut man sich die Dokumentation an, die bereits vor der Beantragung einer klinischen Prüfung gemäß Artikel 62 der MDR zu erstellen ist, fällt auf, dass es sich hierbei bereits nahezu um die gesamte technische Dokumentation handelt. Und das ist auch gewollt so, denn die klinische Prüfung zählt bereits zur Validierung des finalen Produktes, sodass die Anforderungen bereits geprüft sein müssen. Außerdem muss das Produkt nachgewiesenermaßen sicher sein, bevor es am Menschen angewendet wird. D. h. es werden alle grundlegenden Leistungs- und Sicherheitsanforderungen erfüllt bis auf jene, die in der klinischen Prüfung untersucht werden.

Ein gutes Beispiel für die Nutzung der Synergien bei der Erstellung der Dokumente ist der Prüfplan. Sehr viele Abschnitt sind dieselben Inhalte wie bereits in anderen Dokumenten der technischen Dokumentation. Die Zweckbestimmung, die Produktbeschreibung usw. sind nur wenige Beispiele. Außerdem werden in einer sogenannten präklinischen Bewertung (ein Dokument, das die Kapitel der klinischen Bewertung bis auf die klinischen Daten zum Produkt und PMS etc. enthält) bereits klinische Daten zum Stand der Technik aufgeführt, die ebenfalls für den Prüfplan und das Handbuch des klinischen Prüfers verwendet werden können.

Eine solche präklinischen Bewertung kann auch Bestandteil des Handbuchs des klinischen Prüfers sein, allerdings empfiehlt sich die Erstellung eines separaten Dokuments (präklinischen Bewertung), da dies bereits die halbe Miete zur finalen initialen klinischen Bewertung darstellt.

Und hier spielt erneut die Digitalisierung der klinischen Prüfung eine Rolle:

Mit der engen Verzahnung der klinischen Prüfung nicht nur mit dem Prozess der Literatursuche und somit mit der klinischen Bewertung wie im letzten Blogbeitrag berichtet, sondern auch mit der technischen Dokumentation ist auch eine Digitalisierung der wesentlichen Dokumente der klinischen Prüfung wie z. B.

  • Klinischer Prüfplan (Anhang XV, Kapitel II, Abschnitt 3 der MDR)
  • Handbuch des klinischen Prüfers (Anhang XV, Kapitel II, Abschnitt 2 der MDR)
  • präklinische Bewertung

möglich.

Die Vorteile der Digitalisierung liegen auf der Hand:

  • effizienteres Arbeiten
  • zielorientiertes Einsetzen der Kapazitäten
  • Beseitigung von Ineffizienzen bei Erstellung, Pflege und Änderung von Inhalten der Technischen Dokumentation, klinischen Bewertung und Literatursuchen
  • langfristige Verringerung des Pflegeaufwands

Über die Applikation "Polarion" lassen sich Schnittstellen wie Zweckbestimmung, Risikomanagement, Gebrauchstauglichkeit, klinische Bewertung, klinische Prüfung Projekten zuordnen und bei Bedarf wiederverwenden. Die Erstellung und Pflege von Dokumenten wird somit deutlich vereinfacht und beschleunigt. Daneben werden Redundanzen und Inkonsistenzen vermieden.

3. Ausblick

Unser „Adventsspezial“ beschäftigt sich nächste Woche mit den Schnittstellen zur technischen Dokumentation bei PMCF-Studien.

4. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

Haben Sie jetzt schon erste Fragen?

Eine kostenfreie Erstberatung erhalten Sie hier: kostenlose Erstberatung 

 

Bei medXteam stehen  klinische Daten im Mittelpunkt. Wir erheben diese über Literatursuchen oder direkt mit dem Medizinprodukt im Rahmen klinischer Prüfungen. Wie die Literatursuche eine Schnittstelle darstellt und sich die Daten digitalisiert erheben lassen, zeigt dieser Beitrag.

Abkürzungen

CEP             Clinical Evaluation Plan

CER             Clinical Evaluation Report

CIP             Clinical investigation plan

DiGA           digitale Gesundheitsanwendung

MDR            Medical Device Regulation; EU-Verordnung 2017/745

PMCF           Post-market clinical follow-up

SotA            State of the Art

Zugrundeliegende Regularien

EU-Verordnung 2017/745 (MDR)
Medizinprodukte-Durchführungsgesetzt (MPDG)

1. Einleitung

Klinische Daten sind für jeden Medizinproduktehersteller und für jedes Medizinprodukt unausweichlich:

„Klinische Daten“ bezeichnet Angaben zur Sicherheit oder Leistung, die im Rahmen der Anwendung eines Produkts gewonnen werden und die aus den folgenden Quellen stammen:

  • klinische Prüfung(en) des betreffenden Produkts,
  • klinische Prüfung(en) oder sonstige in der wissenschaftlichen Fachliteratur wiedergegebene Studien über ein Produkt, dessen Gleichartigkeit mit dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann,
  • in nach dem Peer-Review-Verfahren überprüfter wissenschaftlicher Fachliteratur veröffentlichte Berichte über sonstige klinische Erfahrungen entweder mit dem betreffenden Produkt oder einem Produkt, dessen Gleichartigkeit mit dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann,
  • klinisch relevante Angaben aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen, insbesondere aus der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen.

(QUELLE: MDR, Artikel 2)

Wie die klinischen Daten erhoben werden, sollte bereits zu Beginn jeder Produktentwicklung festgelegt werden. Im Auftrag der Hersteller erheben wir sie bei Bedarf über klinische Prüfungen oder über Literatursuchen, die wiederum auch als Basis für klinische Prüfungskonzepte, Evaluationskonzepte für DiGA-Studien und Beschreibungen des Stands der Technik (State oft he Art, SotA) dienen.

Zusammengefasst werden die erhobenen klinischen Daten in der klinischen Bewertung oder im Rahmen von deren Aktualisierung. Die klinische Bewertung ist somit im Zentrum einer jeden Datenerhebung oder anders ausgedrückt, jede Datenerhebung fließt in die klinische Bewertung ein, die diese Daten dann analysiert und beurteilt.

Dieser Beitrag zeigt unsere Lösung auf, klinische Daten für die klinische Bewertung oder als Input für eine klinische Prüfung digitalisiert und automatisiert zu erheben.

2. Typen klinischer Prüfungen

Bei Medizinprodukten wird zwischen vier verschiedenen klinischen Prüfungstypen unterschieden:

Abb. 1 Klinische Prüfungstypen

Im Fokus dieses Beitrags stehen insbesondere die klinische Prüfung zum Nachweis der Konformität von Produkten (Artikel 62 ff der MDR, auch „Zulassungsstudie“genannt), die klinische Prüfung in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen (Artikel 74 der MDR oder Ausnahme davon, auch „PMCF-Studie“ genannt) sowie die DiGA-Studien.

Sonstige klinische Prüfungen (Artikel 82 der MDR) dienen vor allem dem wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn und inden außerhalb des Konformitätsbewertungsverfahrens und außerhalb der klinischen Nachbeobachtung (Post Market Clinical Follow-up, PMCF) statt. Sie finden daher keinen Eingang in die  klinische Bewertung. Nichtsdestotrotz muss aber auch für Prüfpläne dieser sonstigen Studien eine Literatursuche durchgeführt werden.

2.1 Klinische Prüfung zum Nachweis der Konformität von Produkten

Eine solche klinische Prüfung wird auch Zulassungsstudie genannt. In diesem Fall werden die klinischen Daten direkt zum Medizinprodukt im Rahmen einer klinischen Prüfung erhoben. Diese fließen dann neben State of the Art Daten in die initiale klinische Bewertung des Medizinproduktes mit ein.

Bei einer solchen klinischen Prüfung muss unter anderem eine präklinische Bewertung mit eingereicht werden. Diese enthält:

  • präklinische/Verifizierungsdaten zum Produkt
  • Daten zum Stand der Technik

Um an Daten zum Stand der Technik zu kommen, ist eine Literatursuche erforderlich.

Diese präklinische Bewertung dient gleichzeitig als Basis des klinischen Prüfplans (Clinical Investigation Plan, CIP), da dieser eine

„Beschreibung der Relevanz der klinischen Prüfung im Kontext des Stands der Technik bei der klinischen Praxis“

enthalten muss (Anhang XV, Kapitel II, Satz 3.4 der MDR).

Die im Rahmen dieser klinischen Prüfung im klinischen Prüfbericht (Anhang XV, Kapitel II, Satz 3.17 der MDR) zusammengefassten klinischen Daten fließen in die klinische Bewertung ein, die ebenfalls ein Kapitel zum Stand der Technik enthält, das aktualisiert aus der präklinischen Bewertung entnommen werden kann.

Die Literatursuche fokussiert sich hier auf klinische Daten zum Stand der Technik, alternative Verfahren und deren Outcomes.

2.2 PMCF-Studie

Bei klinischen Prüfungen in Bezug auf Produkte, die die CE-Kennzeichnung tragen (Artikel 74 der MDR) und davon ausgenommene PMCF-Studien muss ebenfalls ein Prüfplan erstellt werden, der – anders als bei Zulassungsstudien – auf der zuletzt erstellten klinischen Bewertung, deren möglichen Datenlücken und verbliebenen Fragestellungen basiert.

Auch hierzu wurde im Rahmen der klinischen Bewertung eine Literatursuche durchgeführt.

2.3 DiGA-Studien

DiGA-Studien dienen dem Nachweis des positiven Versorgungseffektes der digitalen Gesundheitsanwendung (DiGA).

Hierzu muss im Vorfeld des Fast-Track-Verfahrens ein nach allgemein anerkannten wissenschaftlichen Standards erstelltes Evaluationskonzept vorgelegt werden, das die Ergebnisse der systematischen Datenauswertung angemessen berücksichtigt.

„Die systematische Datenauswertung umfasst neben einer systematischen Literaturrecherche und -bewertung auch den Einschluss eigener systematisch ausgewerteter Daten, die in der Anwendung der DiGA gewonnen wurden.“

Somit muss auch im Kontext einer geplanten DiGA-Studie eine systematische Literatursuche durchgeführt werden, die dann auch in den CIP der DiGA-Studie einfließt.

Diese Literatur kann zum einen ansatzweise aus der klinischen Bewertung stammen. Da die Endpunkte der DiGA-Studie aber nicht nur die Claims der klinischen Bewertung zur klinischen Leistung, Sicherheit und zum klinischen Nutzen (über den Nachweis des medizinischen Nutzens der DiGA) abdecken können, sondern auch Endpunkte zu patientenrelevanten Struktur- und Verfahrensverbesserungen umfassen können, empfiehlt sich eine gesonderte Literatursuche.

3. Digitalisierte Literatursuche

Der vorherige Abschnitt zeigt:

Abb. 2 Literatursuche im Zentrum

Die Literatursuche kann mitunter sehr zeitintensiv und langwierig sein. Im Rahmen der Digitalisierung der Technischen Dokumentation wurden deshalb auch die klinische Bewertung und damit insbesondere die Literatursuche digitalisiert und der Prozess automatisiert.

Da es bei medXteam schwerpunktmäßig um klinische Daten geht, steht die Literatursuche im Mittelpunkt. Diesen Prozess haben wir über unseren Partner avasis als zertifizierter Smart Expert Partner der Siemens Digital Industries Software in den Bereichen Teamcenter und Polarion umgesetzt.

3.1 Digitalisierte Literatursuche über Polarion

Die Literatursuche ist der Kernprozess der klinischen Bewertung.

Bei der Literatursuche über Polarion wird eine direkte Verbindung zu den Datenbankquellen (z. B. direkt zu PubMed) hergestellt.

Die Literaturrecherche wird in Form der folgenden Dokumente durchgeführt und dokumentiert:

  • Literatursuch- und Reviewplan (engl. Literature Search and Review Plan)

Der Literatursuch – und Review-Plan beschreibt die objektive Suche und beschreibt die Identifizierung von Publikationen. Er umfasst:

  • Quellen der Publikationen
  • Suchbegriffe
  • definierte Filter
  • Beurteilungskriterien und Prozess für identifizierte Publikationen
  • Prozess zur Analyse der relevanten Publikationen
  • Durchführungsprotokoll der Literaturrecherche (engl. Literature Search Execution Protocol)

Das Durchführungsprotokoll liefert Details zu den durchgeführten Recherchen und einen Überblick über die Historie der Recherchen. Es umfasst:

  • verwendete Suchanfragen und Ergebnisse
  • Abweichungen vom Literatursuch- und Reviewplan
  • Übersicht über durchgeführte Recherchen und Suchergebnisse
  • Bericht zur Literaturrecherche (engl. Literature Review Report)

Der Bericht enthält eine Zusammenfassung der durchgeführten Suche, sowie die Auswertung und Analyse. Er umfasst:

  • Zusammenfassung der objektiven Suchdurchführung und -ergebnisse
  • durchgeführte Suche und Auswahlverfahren zur Identifizierung mit anderen Mitteln
  • Bewertung der identifizierten Publikationen
  • Analyse der relevanten Publikationen (siehe nachfolgender Abschnitt)

Dokumentation der Analyse

Die Durchführung von objektiven Recherchen in Pubmed und Pubmed Central kann mit digitalen Softwarelösungen teilautomatisiert werden, um eine nachvollziehbare und reproduzierbare Recherchedokumentation zu gewährleisten sowie den Aufwand für die Dokumentation der Rechercheergebnisse zu reduzieren. Die eingesetzte Lösung (Polarion mit avaPubmed-Erweiterung) bietet eine direkte, validierte Schnittstelle zu Pubmed und Pubmed Central.

Der Volltext jeder potenziell relevanten Publikation wird gelesen und im Hinblick auf das Ziel (Scope) der Literaturrecherche und die relevanten klinischen Bewertungsthemen im jeweiligen klinischen Bewertungsplan analysiert. Die extrahierten Aussagen zu Sicherheit, Leistung, Nutzen, Anspruch oder Stand der Technik werden dokumentiert.

Die Analyse einer einzelnen "Publikation" wird in Form einer einzelnen "Publikationsbewertung" (engl. „Publication Evaluation“ siehe Schaubild unten) dokumentiert: Die "Publikation" ist mit der "Publikationsbewertung" verknüpft und die Bewertung ist mit dem jeweiligen "Klinischen Bewertungsgegenstand" im Klinischen Bewertungsplan verknüpft. Die folgende Grafik erläutert den Zusammenhang zwischen den einzelnen Workitem-Typen:

Abb. 3: Analyse

Bericht zur Literaturrecherche

Im Bericht zur Literaturrecherche wird eine Übersicht und Zusammenfassung der Analyse gegeben:

Es wird für jedes Klinische Bewertungsthema aufgeführt, welche Publikation mit Relevanz für dieses Thema identifiziert wurde und welche spezifischen Aussagen in der Publikationsbewertung extrahiert wurden.

Basierend auf diesen Ergebnissen wird analysiert, ob die relevanten Datensätze in ihrer Gesamtheit Evidenz für das jeweilige Clinical Evaluation Subject (den jeweiligen Claim, siehe Abbildung oben) zeigen. Das Ziel ist es, nach Konsistenz der Ergebnisse über bestimmte Klinische Bewertungsthemen hinweg zu suchen. Wenn unterschiedliche Ergebnisse über die Datensätze hinweg beobachtet werden, ist es hilfreich, den Grund für diese Unterschiede zu ermitteln.

Die folgende Grafik visualisiert den Zusammenhang der Dokumente und der enthaltenen digitalen Inhalte in Form von Workitems:

Abb. 4 Schnittstellen und Work Items

3.2 Digitalisierte klinische Bewertung

Die klinische Bewertung ist ein wesentlicher Bestandteil der Technischen Dokumentation (initial im Rahmen des Konformitätsbewertungsverfahrens und Aktualisierungen im Rahmen der klinischen Nachbeobachtung).

Ihr Kern ist die Literatursuche, die digitalisiert durchgeführt werden kann (s. o.). Eingebettet in Polarion als Subsystem kann auch sie selbst  digitalisiert werden. Die folgende Abbildung gibt einen Überblick über den Inhalt der Dokumente zur klinischen Bewertung

  • CEP,
  • CER,
  • Dokumente zur Literatursuche – Plan, Protokoll, Bericht

eingebettet als Subsystem in das Gesamtsystem Technische Dokumentation:

Abb. 5 Gesamtsystem Technische Dokumentation

3.3 Digitalisierte klinische Prüfung

Und mit der engen Verzahnung der klinischen Prüfung (egal ob zur Zulassung, im Rahmen der klinischen Bewertung oder im Rahmen einer DiGA-Studie) mit dem Prozess der Literatursuche und somit mit der klinischen Bewertung ist auch eine Digitalisierung der wesentlichen Dokumente der klinischen Prüfung wie z. B.

  • Klinischer Prüfplan (Anhang XV, Kapitel II, Abschnitt 3 der MDR)
  • Handbuch des klinischen Prüfers (Anhang XV, Kapitel II, Abschnitt 2 der MDR)
  • präklinische Bewertung

möglich.

3.4 Vorteile der Digitalisierung

Die Digitalisierung der Technischen Dokumentation für Medizinprodukte und damit der klinischen Bewertung und der Literatursuche ist die Zukunft!

Die Vorteile der Digitalisierung liegen auf der Hand:

  • effizienteres Arbeiten
  • zielorientiertes Einsetzen der Kapazitäten
  • Beseitigung von Ineffizienzen bei Erstellung, Pflege und Änderung von Inhalten der Technischen Dokumentation, klinischen Bewertung und Literatursuchen
  • langfristige Verringerung des Pflegeaufwands

Über Polarion lassen sich Schnittstellen wie Zweckbestimmung, Risikomanagement, Gebrauchstauglichkeit, klinische Bewertung, klinische Prüfung Projekten zuordnen und bei Bedarf wiederverwenden. Die Erstellung und Pflege von Dokumenten wird somit deutlich vereinfacht und beschleunigt. Daneben werden Redundanzen und Inkonsistenzen vermieden.

4. Was wir für Sie tun können

Wenn eine klinische Prüfung durchgeführt werden soll, müssen zuvor grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen erfüllt und somit wesentliche Dokumente der Technischen Dokumentation erstellt werden.

Die klinische Prüfung mündet in der klinischen Bewertung, die dann wieder die Basis für PMCF-Aktivitäten (einschließlich einer PMCF-Studie) darstellt.

Wir unterstützen Sie deshalb während Ihrem kompletten Vorhaben mit Ihrem Medizinprodukt immer mit primärem Bezug auf die klinischen Daten zum Produkt: von Anfang an bis zum Ende.

Merken Sie sich hierzu bitte gerne zwei Veranstaltungen vor:

06.10.2021, 16:00 – 20:00 Uhr Start-up Night der Gesundheitswirtschaft

Fragestunde Regulatory & Clinical Affairs – Innovation und Technologie treffen auf Regulierung, Zulassung und Marktüberwachung (Hans Wenner, VDE und Daniela Penn, medXteam)

11.11.2021, 14:00 – 15:00 Uhr: Zweites kostenloses medXevent:

Digitalisierte klinische Bewertung im Blickwinkel klinischer Prüfungen

5. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

Haben Sie jetzt schon erste Fragen?

Eine kostenfreie Erstberatung erhalten Sie hier: kostenlose Erstberatung

 

Im ersten Blog-Beitrag nach der Sommerpause schieben wir die neuen MDCG-Dokumente ein, die konkret klinische Prüfungen mit Medizinprodukten betreffen. In diesem Beitrag stellen wir beide Dokumente vor und gehen auf die Punkte ein, die für Sponsoren und somit auch die Hersteller von Belang sein können.

Abkürzungen

CE              Marking on a product to signify that it meets the legal requirements to be sold on the extended Single Market in the European Economic Area (EEA).

CIP             Clinical investigation plan

DMIDS         Deutsches Medizinprodukte-Informations- und Datenbanksystem

EUDAMED    European database on medical devices

GSLA           Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen

IVDR           Verordnung (Eu) 2017/746 des Europäischen Parlaments und des Rates über In-Vitro-Diagnostika

MDCG          Medical Device Coordination Group

MDR            Medical Device Regulation; EU-Verordnung 2017/745

MPI             Medizinprodukteinformationssystem

MS              Member State

NCA            National Competent Authority

PMCF           Post-market clinical follow-up

REC             Research ethics committee

Zugrundeliegende Regularien

EU-Verordnung 2017/745 (MDR)
MDCG 2021-6
MDCG 2021-8

1. Einleitung

Die Medical Device Coordination Group (MDCG) veröffentlicht regelmäßig und kontinuierlich sogenannte Guidance-Dokumente zur MDR. Dies erfolgt gemäß Artikel 105 der MDR und Artikel 99 der IVDR. Die Dokumente werden in Zusammenarbeit mit interessierten Parteien, die in den verschiedenen Gruppen vertreten sind, verfasst und sind in folgendem Format angegeben: "MDCG Jahr-Nummer-Revision".

Die MDCG setzt sich aus Vertretern aller Mitgliedstaaten zusammen, und ein Vertreter der Europäischen Kommission führt den Vorsitz. Die Dokumente sind keine Dokumente der Europäischen Kommission und können nicht als offizieller Standpunkt der Europäischen Kommission angesehen werden. Alle in diesem Dokument geäußerten Ansichten sind rechtlich nicht bindend, und nur der Gerichtshof der Europäischen Union kann eine verbindliche Auslegung des Unionsrechts vornehmen.

Sie stellen lediglich eine gemeinsame Auffassung darüber dar, wie die MDR und die IVDR in der Praxis angewendet werden sollten, damit eine wirksame und harmonisierte Umsetzung der Rechtsvorschriften erreicht werden kann.

Dieser Beitrag beschäftigt sich nun mit den beiden neu veröffentlichten MDCG-Dokumenten 2021-6 und 2021-8.

Dabei richtet sich das Dokument MDCG 2021-6 „Regulation (EU) 2017/745 – Questions & Answers regarding clinical investigation“ an Sponsoren von klinischen Prüfungen von Medizinprodukten, die im Geltungsbereich der Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) durchgeführt werden. Es behandelt Fragen und Antworten und kann zu gegebener Zeit durch weitere Fragen und Antworten ergänzt werden.

Das Dokument MDCG 2021-8 „Clinical investigation application/notification documents” adressiert dagegen die beim Antrag auf eine klinische Prüfung einzureichenden Dokumente.

2. Neue MDCG-Dokumente

2.1 MDCG 2021-6

Insgesamt 28 allgemeine Fragen und zugehörige Antworten umfasst dieses MDCG-Dokument, das im vergangenen April veröffentlicht wurde:

Dabei wird zum einen auf die Unterschiede zwischen der MDR und der vorherigen Richtlinie 93/42/EWG eingegangen:

What are the general differences and improvements related to clinical investigations under the new Regulation (EU) 2017/745 (MDR) as compared to the Directives 93/42/EEC and 90/385/EEC?

Im Grunde gibt es hier keine, außer dass die MDR ein anderes, verbindlicheres Regelwerk darstellt, anhand dessen eine einheitlichere und vorhersehbarere Durchführbarkeit von klinischen Prüfungen gewährleistet werden soll.

Neben der Definition der klinischen Prüfung, die der MDR entnommen wurde (Frage 2) ist die dritte Fragestellung wieder interessant:

What is the difference between the performance, clinical performance and clinical benefit?

Gemäß der MDR ist die Leistung (Definition s. Artikel 2(22) der MDR) eines Produkts die Fähigkeit des Produkts, seine vom Hersteller angegebene Zweckbestimmung zu erfüllen. Im weiteren Sinne ist die klinische Leistung (Definition s. Artikel 2(52) der MDR) eines Medizinprodukts die Fähigkeit des Produkts, seine Zweckbestimmung zu erfüllen und dadurch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch einen klinischen Nutzen (Definition s. Artikel 2(53) der MDR) zu erbringen. Der klinische Nutzen ist die positive Auswirkung eines Produkts auf die Gesundheit einer Person, ausgedrückt in Form eines aussagekräftigen, messbaren, patientenrelevanten klinischen Ergebnisses (einschließlich diagnosebezogener Ergebnisse) oder einer positiven Auswirkung auf das Patientenmanagement oder die öffentliche Gesundheit.

Abb. 1 Definition von Leistung, klinischer Leistung und dem klinischen Nutzen.

Bisher wurde nie so exakt nach Leistung (zur Erfüllung der Zweckbestimmung) und klinischer Leistung (Leistung zur Erbringung des klinischen Nutzens, also die klinischen Aspekte der Leistung) unterschieden.

Das ist aber wichtig, nicht nur in Bezug auf klinische Prüfungen bei der Wahl der primären und sekundären Endpunkte, sondern auch beim Festlegen der Claims (Behauptungen) eben zur klinischen Leistung im Rahmen der klinischen Bewertung.

Die neunte Frage umfasst das Thema „zusätzliche belastende Untersuchungen“ und definiert diese im Einklang mit Artikel 74.

„Zusätzliche Verfahren, die eine Belastung darstellen, können eine Vielzahl unterschiedlicher Eingriffe umfassen, darunter Verfahren, die Schmerzen, Unbehagen, Angst, potenzielle Risiken oder Komplikationen/Nebenwirkungen, Störungen des Lebens und persönlicher Aktivitäten oder andere unangenehme Erfahrungen verursachen können. Sie wird meist aus der Perspektive der Person bestimmt, die die Belastung trägt.

Weitere invasive Verfahren sind unter anderem das Eindringen in das Körperinnere durch die Körperoberfläche, auch durch die Schleimhäute von Körperöffnungen, oder das Eindringen in eine Körperhöhle durch eine Körperöffnung.“

Dazu zählen beispielsweise bereits Blutabnahmen oder auch Biopsien, die zusätzlich im Rahmen der klinischen Prüfung durchgeführt werden und nicht zum klinischen Routinealltag gehören.

Hier herrscht jedoch noch Unsicherheit und es empfiehlt sich im Rahmen der jeweiligen klinischen Prüfung, die Ethikkommission und auch die Behörde zu kontaktieren, um bei ggf. strittigen Fragestellungen bzgl. der zusätzlichen Belastung die richtige Entscheidung hinsichtlich Antrag treffen zu können.

Insgesamt beschäftigen sich viele Fragen mit dem korrekten regulatorischen Weg, der in der jeweiligen Konstellation des Medizinproduktes bzgl. einer klinischen Prüfung beschritten werden muss. Hier geht es um die Artikel 62, 74 und auch 82 der MDR. Hierzu beraten wir individuell gerne im Rahmen unserer kostenlosen Erstberatung.

Ab Frage 15 bis einschließlich Frage 20 wird auf Änderungen des klinischen Prüfplans (Amendments) eingegangen und die Fragen 21 bis 28 befassen sich mit Fristen und Übergangsfristen.

Als grundsätzliche Übersicht ist dieses MDCG-Dokument sicher geeignet, um grundsätzliche Fragestellungen kurz anzureißen. Detaillierte Hinweise bzw. Erklärungen sind aber nicht zu finden und müssen im Rahmen der Beratung in Bezug auf den Einzelfall geklärt werden.

2.2 MDCG 2021-8

Eine klinische Prüfung muss außer im Falle einer PMCF klinischen Prüfung, die nicht unter Artikel 74 der MDR fällt, mit einem Antrag mit den in Anhang XV Kapitel II der MDR genannten Unterlagen über das in Artikel 73 der MDR genannte elektronische System eingereicht werden.

Da es die europäische Datenbank für Medizinprodukte (EUDAMED) noch nicht gibt, hat nun die MDCG eine Reihe von Dokumenten für die Beantragung/Meldung klinischer Prüfungen erstellt, um die Verfahren für klinische Prüfungen im Rahmen der MDR zu unterstützen.

Achtung: In Deutschland werden die klinischen Prüfungen über das Medizinprodukteinformationssystem, nun Deutsches Medizinprodukte-Informations- und Datenbanksystem (DMIDS) bei BfArM (früher DIMDI) beantragt, das die im MDCG-Dokument aufgeführten Templates als Abfragen bereits enthält.

Zu diesen Dokumenten gehören:

  • Klinische Prüfung - Antrag/Meldeformular im Rahmen der MDR
  • Addendum zum Antrag/Meldeformular für klinische Prüfungen für:
    • Zusätzliche(s) Prüfprodukt(e) (Abschnitt 3)
    • Zusätzliche(s) Vergleichspräparat(e) (Abschnitt 4)
    • Zusätzliche Prüfstelle(n) (Abschnitt 5)
  • Unterstützende Dokumente für die klinische Prüfung - Anhang der beizufügenden Dokumente
  • Checkliste der allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen, Normen, gemeinsamen Spezifikationen und wissenschaftlichen Empfehlungen

Soweit möglich, enthält das Antrags-/Meldeformular für die klinische Prüfung die gleichen Datenfelder wie das sich noch in der Entwicklung befindliche EUDAMED-System.

Die Templates sind im MDCG-Dokument aufgeführt und über folgende Links zu erreichen:

Clinical investigation – application form under Medical Device Regulation

 

Additional investigational device(s) (section 3)

Additional comparator device(s) (section 4)

Additional investigation site(s) (section 5)

 

Außerdem enthält dieses Dokument dann noch einen Link zu einer Auflistung der benötigten Dokumente, die sich an der ISO 14155:2020 ausrichtet.

Schließlich erhält man ein Template zur Checkliste der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSLA), Normen, Common Specifications usw., das sich an der MDR-Checkliste anlehnt:

Abb. 2 Auflistung der Normen, CS und wissenschaftlichen Hinweise, außer jenen, die im Rahmen der klinischen Prüfung untersucht werden

Abb. 3 Matrix zur Erfüllung der GSLA

Bis auf die beiden Word-Templates liefert dieses MDCG-Dokument für klinische Prüfungen, die in Deutschland durchgeführt werden, keine neuen Informationen, da hier ja über das DMIDS alles entsprechend eingetragen und beantragt werden kann.

3. Was wir für Sie tun können

Wir fungieren als wissenschaftliche herstellerunabhängige Institution (CRO). Als solche unterstützen wir Sie während Ihrem kompletten Vorhaben bzgl. klinischer Prüfung – von der ersten Idee bis zur Auswertung und dem klinischen Prüfbericht.

4. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung.

Haben Sie jetzt schon erste Fragen?

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UPDATE

 

Im letzten Blog-Beitrag vor unserer Sommerpause geht es passend zum ersten medXevent um das Produktregister im Rahmen des PMCF. Hersteller von Medizinprodukten sind im Rahmen der MDR bei der klinischen Nachbeobachtung (Post-Market Clinical Follow-up, PMCF) dazu verpflichtet, verschiedene allgemeine und besondere Methoden und Verfahren sowie spezifische der klinischen Nachbeobachtung anzuwenden. Eine sehr proaktive Methode zur Gewinnung eigener klinischer Daten aus dem klinischen Routinealltag stellt hier das Register dar. In diesem Blog-Beitrag zeigen wir Ihnen, was ein Register ist und wie Sie es im Rahmen Ihres PMCF für Ihr Medizinprodukt einsetzen können. 

Abkürzungen

MDR (medical device regulation; EU-Verordnung 2017/745)

PMCF (Post-Market Clinical Follow-up, klinische Nachbeobachtung)

RCT (Randomized Controlled Trial)

1. Einleitung

Die MDR fordert im Rahmen des PMCF die kontinuierliche Erhebung von klinischen Daten zur klinischen Leistung, zum klinischen Nutzen und zur Sicherheit von Medizinprodukten über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg. Ein Register kann hier insbesondere zur Erfassung von Wirksamkeitsdaten bei der routinemäßigen klinischen Anwendung des Produktes eingerichtet und verwendet werden und eignet sich deshalb für die Darstellung der Effektivität im Versorgungsalltag.

Im Rahmen der MDR zählt das Register somit zu den proaktiven Aktivitäten der klinischen Nachbeobachtung (Post-Market Clinical Follow-up, PMCF). Die Auswertung des Registers wird als Überprüfung der Registerdaten bezeichnet, die in der Regel retrospektiv angelegt ist.

 

Abb. 1 Eingliederung des Registers in den Prozess der Marktüberwachung gemäß MDR (Quelle: General methods and procedures of PMS and PMCF (source: Keene A. Leveraging Post-Market Surveillance and Post-Market Clinical Follow-Up Data to Support EU Medical Device Regulation (MDR) Compliance, Whitepaper)

2. Definition des Registers

2.1 Definition 1 

„Ein Register ist eine möglichst aktive, standardisierte Datenerfassung von Beobachtungseinheiten zu vorab festgelegten aber erweiterbaren Fragestellungen, für die ein genauer Bezug zur Quellpopulation transparent darstellbar ist.“

(Quelle: Deutsches Institut für Gefäßmedizinische Gesundheitsforschung)

2.2 Definition 2

”Ein organisiertes System, das Beobachtungsstudienmethoden verwendet, um einheitlicheDaten (klinische und andere) zu sammeln, um bestimmteErgebnisse für eine Population zu bewerten, die durch einebestimmte Krankheit, einen Zustand oder eine Exposition definiert ist, und das einem oder mehreren vorgegebenenwissenschaftlichen, klinischen oder politischen Zweckendient.“

(Quelle: Gliklich RE et al., 2010)

3. Produktregister

Grundsätzlich sind medizinische Register sinnvoll und nützlich, denn Sie generieren notwendige medizinische Versorgungsdaten unter Alltagsbedingungen. Register

  • schaffen die Voraussetzung für einen sicheren Medizinbetrieb und für eine kontinuierliche Qualitätsverbesserung,
  • schaffen Marktbeobachtungswissen und generieren wichtige Produktinformationen für die Medizinprodukte-Hersteller und Wissen für deren Marktforschung und Neuentwicklungen,
  • bieten die Chance eines "Frühwarnsystems", um Auffälligkeiten frühzeitig zu erkennen und Schadenswiederholungen zu vermeiden,
  • liefern Antworten auf die Fragen:
  • Wo und warum ist der Schaden entstanden?
  • Welche Rolle spielen Produkt, Arzt, Patient?
  • Wo können wir dazu lernen?

Darüber hinaus können Effekte aus Registerdaten einen Hinweis auf oder Beleg für einen klinischen Nutzen darstellen und sind somit ein wichtiger Beitrag zur klinischen Nachbeobachtung (Post-Market Clinical Follow-up, PMCF).

3.1 Regulatorische Voraussetzung

In Anhang XIV Teil B MDR: Klinische Nachbeobachtung fordert die MDR im Rahmen des PMCF die kontinuierliche Erhebung von klinischen Daten zur klinischen Leistung, zum klinischen Nutzen und zur Sicherheit von Medizinprodukten über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg:

„Die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen ist als ein fortlaufender Prozess zur Aktualisierung der klinischen Bewertung gemäß Artikel 61 und Teil A dieses Anhangs zu verstehen und wird im Plan des Herstellers zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen behandelt. Bei der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen sammelt und bewertet der Hersteller auf proaktive Weise klinische Daten, die aus der Verwendung eines die CE-Kennzeichnung tragenden, im Rahmen seiner Zweckbestimmung gemäß dem einschlägigen Konformitätsbewertungsverfahren in den Verkehr gebrachten oder in Betrieb genommenen Produkts im oder am menschlichen Körper hervorgehen, um die Sicherheit und die Leistung während der erwarteten Lebensdauer des Produkts zu bestätigen, die fortwährende Vertretbarkeit der ermittelten Risiken zu gewährleisten und auf der Grundlage sachdienlicher Belege neu entstehende Risiken zu erkennen.“

(MDR, Anhang XIV Teil B)

3.2 Abgrenzung zu PMCF-Studien

Der gelegentlich verwendete Begriff „Registerstudie“ sollte eigentlich vermieden werden. Studien können ein sehr unterschiedliches Design aufweisen, beinhalten jedoch im Allgemeinen immer die Unveränderlichkeit der gewählten Endpunkte im Studienverlauf und weisen neben einer zeitlichen Begrenzung i. d. R. auch eine quantitative Begrenzung in Bezug auf die Population auf. Außerdem laufen Sie in einem festgelegten Rahmen (Endpunkte, Ein- und Ausschlusskriterien, etc.). Möchte man nun, wie mit einem Register möglich, Daten aus dem klinischen Routinealltag eines Medizinproduktes erheben, können keine Rahmenbedingungen vorherrschen, da dies z. B. eine Erhebung von Off-Label-Use Daten ad absurbum führen würde. Genau das ist aber mit einem Register möglich.

Ein Register erhebt somit uneingeschränkt (d. h. ohne Ein- und Ausschlusskriterien) Daten aus dem klinischen Routinealltag, ohne dabei einer eingeschränkten und definierten Studienstruktur zu folgen.

Eine Registerstudie als nicht-interventionelle Studie bildet somit einen komplementären Ansatz zu einer randomisierten klinischen Studie (RCT).

Tab. 1: Registerstudie versus RCT (Quelle: Novustat, https://novustat.com/statistik-blog/registerstudien-professionell-auswerten-die-essentials.html) 

Im Vergleich zum Register werden bei RCT vielfach die mangelnde Repräsentativität des Versorgungsalltags durch eine stark eingeschränkte Population und künstliche Interventionsszenarios kritisiert. Und das zählt natürlich zu den Vorteilen eines Registers, um auch den PMCF-Anforderungen der MDR nachzukommen:

3.3 Vorteile eines Registers

Da Register Daten aus dem klinischen Routinealltag erheben, finden sie nicht in einem strikt regulierten und kontrollierten Rahmen einer PMCF-Studie statt und können so dem Hersteller auch wichtige Einblicke in die tatsächliche Anwendung des Produktes auf dem Markt liefern. Weitere Vorteile sind:

  • wissenschaftliche und empirische Evidenz
  • valide Darstellung von Verläufen aus der Anwendungsbeobachtung
  • alle tatsächlich üblichen Therapieformen und Interventionen werden abgebildet
  • keine Patienteneinwilligung erforderlich, nur Datenschutzerklärung und Zustimmung zur Verwendung der Daten

3.4 Datenerhebung mittels Register 

Mit einem Produktregister werden zu besonderen klinischen Fragestellungen und ggf. Datenlücken (Parameter) Daten auf völlig anonymisierte Weise sowohl prospektiv als auch retrospektiv erhoben.

Um valide Aussagen treffen zu können, müssen die Register allerdings sorgfältig geplant und implementiert werden. Diese Planung erfolgt über einen Registerplan.  Dieser enthält sowohl Vorgaben für die zu erhebenden Parameter als auch deren Auswertung (auch in Bezug auf die Häufigkeit). Darauf basierend wird eine spezifische Registerdatenbank aufgebaut. Die Daten werden in diese möglichst unabhängige Datenbank vollkommen anonymisiert eingetragen und dort zunächst im Hinblick auf Vollständigkeit und Plausibilität validiert. Die Einträge in die Registerdatenbank werden im optimalen Fall von geschulten und ausgebildeten externen Fachkräften validiert. Die Validierung und Überprüfung auf Vollständigkeit und Einhaltung der Ausschlussbedingungen wird von einem Datenmanager überwacht und dokumentiert.

Weiterhin sind GCP und ICH einzuhalten, ebenso wie das Thema Datenschutz. Die Patienten sind mittels Patienteninformation aufzuklären und müssen in die Datenerhebung einwilligen.

Die Daten sollten nicht nur gesammelt, sondern auch statistisch ausgewertet werden. Bei der Auswertung von Registerstudien finden Methoden Anwendung, die für eine Vergleichbarkeit von Patienten oder Patientengruppen sorgen. Dadurch können beispielsweise Matched-Pairs Auswertungen vorgenommen werden. Aber auch Auswertungen anhand des Propensity Scores finden bei Registerstudien Anwendung. Anhand festgelegter Kriterien können dabei zueinander passende Vergleichspartner gefunden werden. Adjustierungsverfahren hinsichtlich unterschiedlicher Ausprägungen z. B. bei Schweregrad einer Krankheit können sinnvoll sein.

(Quelle: Novustat, https://novustat.com/statistik-blog/registerstudien-professionell-auswerten-die-essentials.html. Zugriff am 25.06.2021)

Anwender eines solchen Registers sind auf der einen Seite diejenigen, die in Praxen, Kliniken bzw. bei der Anwendung des Medizinproduktes Daten in die Register-Datenbank eingeben. Weitere Anwender sind Datenmanager, die die Daten statistisch auswerten und aufbereiten. Und natürlich der Hersteller, der diese Daten dann für das PMCF nutzen kann.

Abb. 3: Kreislauf der Datenerhebung, Auswertung und Nutzung

3.4 Was zeichnet ein gutes Register aus?

Hier kommt es in erster Linie auf die Register-Qualität an:

Wichtig ist die Systematik und Angemessenheit der Datenerhebung im Rahmen des Registers.

Die Validität

  • der Stichprobengewinnung,
  • der Datenerhebung und
  • der statistischen Analysen und Berichte

sind weitere Qualitätsmerkmale. Ebenso weitere übergreifende Qualitätsanforderungen. Dazu zählen:

  • Umgang mit limitierenden Rahmenbedingungen
  • Akzeptanz bei Meldern und PatientInnen
  • Effizienz
  • Transparenz und wissenschaftliche Unabhängigkeit
  • Flexibilität und Anpassungsfähigkeit
  • Aktualität

Auch Standardisierung ist ein wesentlicher Aspekt, wenn über diesen Weg valide und evidente klinische Daten erhoben werden sollen. Dazu zählen beispielsweise:

  • die Festlegung von Standards in Verfahrensanweisungen
  • die Schulung/ Überprüfung der Datenerhebung/ -erfassung

Register liefern ein nahezu komplettes Bild der Gesamtpopulation und somit Daten aus dem klinischen Routinealltag. Sie haben deshalb folgende Vorteile:

  • Darstellung der Effektivität im Versorgungsalltag
  • hohe Patientenzahl mit Basisdaten
  • heterogene Studienpopulation
  • direkter Vergleich zur Nutzenbewertung verschiedener Therapieformen möglich
  • mögliche Nutzung als QM-Tool für Benchmarking in Langzeitbeobachtung
  • hohe Fallzahlen können erreicht werden

(Quelle: Neugebauer, 2013. Aufbau eines Registers für Register. Institut für Forschung in der Operative Medizin (IFOM))

Anstelle einer PMCF-Studie können Hersteller somit langfristig Daten zu Sicherheit, Leistung und Nutzen zu ihrem spezifischen Produkt im Rahmen der klinischen Nachbeobachtung generieren.

Professionelle Ansätze zur Datenerhebung und Erfassung sorgen für eine hochwertige Datenqualität. Auch in Bezug auf die medizinische Statistik, die Analyse und die Auswahl geeigneter Verfahren ist eine professionelle Unterstützung empfehlenswert.

4. Was wir für Sie tun können

Wir fungieren als wissenschaftliche herstellerunabhängige Institution (CRO). Als solche überlegen wir mit Ihnen zusammen, wie wir bestmöglich ggf. vorhandene Datenlücken im Rahmen des PMCF schließen oder kontinuierlich klinische Daten zu Ihrem Medizinprodukt erheben können.

Eine Möglichkeit stellt hier das Produktregister dar. Dieses wurde außerdem in unserem ersten kostenlosen medXevent am 01.07.2021 detailliert vorgestellt. Hierzu steht nun die Aufzeichnung über unseren YouTube-Kanal zur Verfügung.

Mit diesem ersten Live-Event gehen wir dann Blog- und Event-mäßig in die Sommerpause. Im September ist unser zweites medXevent zum Thema DiGA-Studien geplant. Außerdem erscheint der nächste Blog-Beitrag. In diesem werden wir unsere brandneuen GCP-MDR-Schulungen für Prüfer vorstellen.

5. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung. Das gilt auch für Ihr Register!

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Im ersten Blog-Beitrag 2021 ging es bereits um das Thema „DiGA“ und die Datenerhebung. In diesem Beitrag möchten wir nun auf die Vorbereitungsaufgabe näher eingehen und deshalb geht es dieses Mal um das Evaluationskonzept. Dieses ist zusammen mit dem Prüfplan für die DiGA-Studie ebenfalls mit dem Antrag auf Aufnahme in das Erstattungsverzeichnis einzureichen. Was es damit auf sich hat, wie es am besten erstellt wird und was dabei alles zu beachten ist, erläutert dieser Blog-Beitrag.

Abkürzungen

BOB (Bundesoberbehörde)

BtB (Business-to-Business)

BtC (Business-to-Customer)

DiGA (digitale Gesundheitsanwendung)

MDR (medical device regulation; EU-Verordnung 2017/745)

Zugrundeliegende Regularien

Digitale-Versorgung-Gesetz (DVG)
Digitale Gesundheitsanwendungen-Verordnung (DiGAV)
DiGA-Leitfaden
EU-Verordnung 2017/745 (MDR)
ISO 14155

1. Einleitung

Um als DiGA in das Erstattungsverzeichnis (DiGA-Verzeichnis) aufgenommen zu werden, sind verschiedene Anforderungen zu erfüllen und das Prüfverfahren beim BfArM muss erfolgreich durchlaufen werden. Dazu gehören unter anderem, wenn noch keine Studie, die den DiGA-Kriterien entspricht, durchgeführt wurde, ein Evaluationskonzept und eine darauf aufbauende klinische Studie. Zur DiGA-Studie liefert der Januar-Blog-Beitrag wichtige Informationen.

Dieser Beitrag beschäftigt sich mit dem Evaluationskonzept für den positiven Versorgungseffekt der DiGA. Der DiGA-Leitfaden geht darauf in Kapitel 4.5.2 näher ein:

Der Hersteller legt darüber hinaus mit dem Antrag ein nach allgemein anerkannten wissenschaftlichen Standards erstelltes Evaluationskonzept vor, das die Ergebnisse der systematischen Datenauswertung angemessen berücksichtigt. Das Studienprotokoll der angestrebten Studie soll ein Teil des Evaluationskonzepts sein. Die Wahl der Outcomes und des Studiendesigns des gewählten Vergleichs und der Versorgungsrealität sind zu begründen. Es ist darzustellen, warum und wie aus dem gewählten Evaluationskonzept die Nachweise der angestrebten pVE hervorgehen. Dieses muss von einem herstellerunabhängigen wissenschaftlichen Institut erstellt worden sein.“

„Das vorzulegende wissenschaftliche Evaluationskonzept soll gemäß § 15 DiGAV die Ergebnisse der systematischen Datenauswertung angemessen berücksichtigen.“

Auszug aus: Brönneke, Jan B. „DiGA VADEMECUM: Was man zu Digitalen Gesundheitsanwendungen wissen muss (German Edition).

Der Hersteller muss dieses somit nicht selbst erstellen, weil der Gesetzgeber die Erstellung im Leitfaden aber auch bereits im DVG durch ein wissenschaftliches unabhängiges Institut fordert. Dennoch trägt er einen wesentlichen Teil zur Erstellung bei, denn das Studienkonzept inklusive der zu belegenden Endpunkte für den positiven Versorgungseffekt bedürfen einer eingehenden Beschäftigung mit diesem Thema. Was das bedeutet, möchte nun dieser Beitrag näher erläutern. Gleichzeitig wird aufgezeigt, wie das Evaluationskonzept für eine sich bereits seit längerem auf dem Markt befindlichen DiGA (Software als Medizinprodukt) oder für eine sich z. B. gerade noch im Entwicklungsprozess befindlichen DiGA oder einer, die soeben noch unter der MDD zugelassen wurde, erstellt werden kann.

2. DiGA-Evaluationskonzept

In den DiGA-Regelwerken wird das Evaluationskonzept folgendermaßen definiert:

Soll ein Antrag auf Erprobung gestellt werden, muss diesem ein wissenschaftliches Evaluationskonzept beigefügt werden. Dieses muss von einer herstellerunabhängigen Institution zum Nachweis des positiven Versorgungseffekts nach allgemein anerkannten wissenschaftlichen Standards erstellt werden.“

(Quelle: DiGA-Leitfaden)

Dieses umfasst insbesondere die folgenden Angaben zum geplanten Studienvorhaben, um den positiven Versorgungseffekt der DiGA nachzuweisen:

  • die Angabe des Erprobungszeitraums (maximal 12 Monate)
  • systematische Datenauswertung mit der DiGA selbst
  • Beschreibung unter Nutzung des PICO-Schemas in der Kurzfassung des positiven Versorgungseffektes
  • Konkretisierung der Patientengruppe durch die Angabe der entsprechenden ICD-Codes
  • Art der positiven Versorgungseffekte der DiGA: medizinischer Nutzen und/oder patientenrelevante Verfahrens- und Strukturverbesserungen
  • Angaben zu Forschungsdesign und Ergebnissen
  • Angaben zur qualitätsgesicherten Anwendung der DiGA und zu Ausschlusskriterien
  • Angaben zum einbezogenen wissenschaftlichen und herstellerunabhängigen Institut

Wir gliedern unser Evaluationskonzept beispielsweise folgendermaßen:

Abb. 1: Inhalt und Struktur des Evaluationskonzeptes

Ein wesentlicher Bestandteil des wissenschaftlichen Evaluationskonzepts ist eine systematische Datenauswertung im Rahmen der Anwendung der DiGA. Deshalb muss diese Datenauswertung mit dem zugelassenen Medizinprodukt durchgeführt werden. Das ist kein Problem, wenn die DiGA bereits auf dem Markt ist und Daten bereits durch ihre Anwendung erhoben wurden. Bei sich noch in der Entwicklung befindenden oder gerade zugelassenen Produkten können somit allerdings noch keine Daten für eine entsprechende Auswertung vorliegen. Eine solche Erhebungsphase ist deshalb im Anschluss an die Zulassung mit einzuplanen, bevor ein Antrag auf vorläufige Aufnahme in das Verzeichnis gestellt werden kann.

Unabhängig davon muss der Hersteller sich Gedanken über den mit der DiGA zu beschreitenden geplanten Versorgungspfad machen, für den der positive Versorgungseffekt nachgewiesen werden soll. Im Rahmen der Datenerhebung für das Evaluationskonzept sollten diverse Endpunkte bereits feststehen, die in diesem Zusammenhang auf Validität überprüft werden können.

Ziel und Zweck der Datenauswertung sollte sein, die Endpunkte der DiGA-Studie zu definieren, anhand derer der positive Versorgungseffekt auf dem vorgesehenen Versorgungspfad nachgewiesen werden kann. Sinn macht deshalb eine Auswahlmöglichkeit aus den Bereichen

  • medizinischer Nutzen
  • patientenrelevante Verfahrens- und Strukturverbesserungen

Wie sollen diese Daten aber nun erhoben werden, um dann für das Evaluationskonzept ausgewertet werden zu können?

2.1 Bereits zugelassene DiGA

Viele der bereits gelisteten DiGAs sind zugelassene Medizinprodukte, die bereits auf dem Markt waren. Somit besteht die Möglichkeit, eine bereits durchgeführte Studie heranzuziehen, die den DiGA-Kriterien entspricht, um sofort endgültig in das Verzeichnis aufgenommen zu werden. In diesem Fall empfiehlt sich unbedingt eine Beratung beim BfArM. Nämlich insbesondere dann, wenn Unsicherheit dahingehend besteht, ob die damit erhobenen Daten ausreichend sind und deshalb unklar ist, ob sie in die richtige Richtung gehen und ob damit ein Antrag auf eine vorläufige oder eine endgültige Aufnahme gestellt werden sollte.

Wurde noch keine Studie durchgeführt, bietet sich in diesem Fall an, Daten, die im Rahmen der Anwendung mit der DiGA erhoben wurden und über die App beim Hersteller vorliegen, retrospektiv auszuwerten.

Hinweis: Dies ist problemlos möglich, wenn zwischen Hersteller und Anwender eine BtC-Beziehung besteht. Gibt es diese nicht, weil die DiGA beispielsweise nicht direkt vom Hersteller, sondern z. B. von Therapeuten zur Verfügung gestellt wird (mit dem zum Hersteller eine BtB-Beziehung besteht), liegen die Daten nicht beim Hersteller.

Hat der Hersteller also Zugriff auf die Daten, die mit der DiGA im Rahmen der Anwendung automatisch erhoben werden, können diese anonymisiert ausgewertet werden. Dies geschieht in diesem Fall über einen sogenannten Beobachtungsplan, die Erhebung bezieht sich auf „Real World Data“ und da sie völlig anonym sind, können Sie ohne Einbeziehung einer Ethik-Kommission oder Behörde entsprechend gesammelt werden. Im Beobachtungsplan werden die zu erhebenden Parameter definiert, die sich auf die o. g. Aspekte

  • medizinischer Nutzen
  • patientenrelevante Verfahrens- und Strukturverbesserungen

beziehen sollten. Zu Real World Data empfiehlt sich auch unser Märzbeitrag „Medizinprodukte und Real World Data sowie Real World Evidence“ (Link: https://www.medxteam.de/index.php/medxteam-blog/15-medizinprodukte-und-real-world-data-sowie-real-world-evidence).

2.2 Noch nicht oder gerade erst zugelassene DiGAs

Mit diesen Produkten können noch keine eigenen Daten erhoben worden sein. In der Regel wird in diesem Fall auch die klinische Bewertung über Leistungsdaten (s. auch Artikel 61 Abschnitt 1 der MDR) erstellt, da auf klinische Daten bei diesen Klasse I oder IIa Produkten im Rahmen der Erfüllung der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen verzichtet werden kann.

Somit werden üblicherweise auch keine Zulassungsstudien durchgeführt. Leitlinien für State of the Art Kapitel in der klinischen Bewertung gibt es meist nur für die zugrundeliegenden Indikationen und alternative Anwendungsmöglichkeiten, da DiGAs eher innovativen Charakter haben und noch nicht umfassend in Leitlinien verankert sind.

Allerdings sind für die klinische Bewertung Claims zur klinischen Leistung, Sicherheit und zum klinischen Nutzen bereits im Plan für die klinische Bewertung zu definieren und dann im klinischen Bewertungsbericht mit Daten zu belegen.

Hinweis: Genau hier empfiehlt sich die Nutzung der Schnittstelle zum DiGA-Thema „medizinischer Nutzen“ bzw. patientenrelevante Struktur- und Verfahrensverbesserungen, denn diese Daten können dann nach der DiGA-Studie in der Aktualisierung der klinischen Bewertung genutzt werden.

Außerdem endet der DiGA-Prozess ja nicht mit der Listung im DiGA-Verzeichnis. Anschließend gehen die Verhandlungen mit den Krankenkassen los.

Hinweis: Deshalb am besten bei der Definition der Zweckbestimmung des Medizinprodukts sowie bei den Claims Schlagwörter aus dem medizinischen Nutzen oder zu patientenrelevanten Struktur- und Verfahrensverbesserungen, wenn möglich, einfließen lassen. Das erleichtert spätere Verhandlungen. Ebenfalls am besten nicht von „Software“ sondern von digitaler Gesundheitsanwendung sprechen.

Somit ist nach der Zulassung des Medizinprodukts die Datenerhebung für das Evaluationskonzept einzuplanen.

Auch hier empfiehlt sich eine Sammlung der mit der DiGA im Rahmen ihrer Anwendung beim Hersteller erhobenen Daten. Diese Erhebung ist nun aber nicht retrospektiv, sondern prospektiv in die Zukunft gerichtet.

Man kann aber auch nach einem definierten Anwendungszeitraum der DiGA die Daten retrospektiv auswerten.

Auch hier ist wichtig, dass die Daten

  • mit der DiGA selbst und
  • anonym

erhoben werden. Am besten funktioniert dies auch hier im BtC-Fall. Doch auch im BtB-Fall, wenn der Hersteller nicht direkt Zugriff auf die App-Daten hat, kann eine Beobachtungsstudie und Erhebung der Real World Daten erfolgen. Hier muss im Grunde nur die anonymisierte Bereitstellung im BtB-Verhältnis sichergestellt werden.

2.3 Zusammenfassung

Ein wesentlicher Aspekt des Evaluationskonzeptes sind Daten zum eingeschlagenen Versorgungspfad und dem dazu erforderlichen Nachweis des

  • medizinischen Nutzens
  • oder der patientenrelevanten Verfahrens- und Strukturverbesserungen.

Man definiert deshalb vorab Parameter, die nach der Datenerhebung entsprechend ausgewertet werden sollen. Diese sollten aus den folgenden Bereichen stammen:

Medizinischer Nutzen:

  • Verbesserung des Gesundheitszustands,
  • Verkürzung der Krankheitsdauer,
  • Verlängerung des Überlebens oder
  • Verbesserung der Lebensqualität

Patientenrelevante Struktur- und Verfahrensverbesserungen:

  • im Rahmen der Erkennung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten oder der Erkennung, Behandlung, Linderung oder Kompensierung von Verletzungen oder Behinderungen und
  • auf eine Unterstützung des Gesundheitshandelns der Patientinnen und Patienten oder eine Integration der Abläufe zwischen Patientinnen und Patienten und Leistungserbringern ausgerichtet und
  • umfassen insbesondere die Bereiche der
  1. Koordination der Behandlungsabläufe,
  2. Ausrichtung der Behandlung an Leitlinien und anerkannten Standards,
  3. Adhärenz,
  4. Erleichterung des Zugangs zur Versorgung,
  5. Patientensicherheit,
  6. Gesundheitskompetenz,
  7. Patientensouveränität,
  8. Bewältigung krankheitsbedingter Schwierigkeiten im Alltag oder
  9. Reduzierung der therapiebedingten Aufwände und Belastungen der Patienten und ihrer Angehörigen.

3. Was wir für Sie tun können

Wir fungieren als wissenschaftliche herstellerunabhängige Institution (CRO). Als solche erstellen wir Ihr Evaluationskonzept und beraten Sie auch schon in Ihrer frühen Entwicklungsphase schnittstellenkonform hinsichtlich Ihrer Claims zum Medizinprodukt oder Festlegung der Zweckbestimmung. All das geschieht mit den DiGA-Anforderungen im Visier, sodass Sie mit allem zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen können.

Steht Ihre technische Dokumentation bereits, schauen wir uns mögliche DiGA-Endpunkte entweder basierend auf Ihrer Dokumentation oder basierend auf dem nachträglich mit der DiGA eingeschlagenen Versorgungspfad an und treffen eine sinnvolle Vorabauswahl, damit die Datenauswertung für Ihr Evaluationskonzept zielgerichtet ist und nicht ausufert. Schließlich wollen wir Klarheit und nicht im Trüben fischen.

4. Wie wir Ihnen helfen können

Ob überhaupt und wenn ja welche klinische Prüfung unter welchen Voraussetzungen und gemäß welchen Anforderungen durchgeführt werden muss, klären wir bei medXteam im Rahmen der Pre-Study Phase: In 3 Schritten ermitteln wir die richtige und kosteneffiziente Strategie in Bezug auf die in Ihrem Fall erforderliche klinische Datenerhebung. Das gilt auch für Ihr Evaluationskonzept und Ihre DiGA-Studie!

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