La serie de blogs sobre los tipos de ensayos clínicos se interrumpirá en diciembre con nuestro "Especial de Navidad". Con este especial, queremos brindarles información completa sobre los importantes cambios que el MDR ha introducido en los ensayos clínicos este año, para que estén preparados para 2021.

Lo especial de nuestra campaña es que el contenido se ampliará hasta Navidad. Se añadirán nuevas secciones cada semana. En enero, continuaremos con el tema de los estudios DiGA.

La primera parte de nuestro especial de diciembre ofreció una guía sobre el proceso de solicitud para ensayos clínicos en el marco del procedimiento de evaluación de la conformidad del Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos y los comités de ética. La segunda parte trató el proceso de solicitud para ensayos clínicos con productos marcados con CE. La tercera parte se centró en el proceso de solicitud para otros ensayos clínicos. Hoy, concluiremos nuestro especial de Navidad con el tema de de seguridad en ensayos, que también está regulada explícitamente en el documento MDCG 2020-10/1.

Abreviaturas.

BOB (autoridad federal superior)

EK (Comisión de Ética)

KP (examen clínico)

MDR (reglamento de productos sanitarios; Reglamento 2017/745)

La Ley de Adaptación de Dispositivos Médicos de la UE (MPEUAnpG) fue aprobada por el Bundestag alemán el 25 de mayo de 2020. El artículo 1 de esta MPEUAnpG describe la Ley de Implementación de Dispositivos Médicos (MPDG).

MPDG (la MPDG sustituirá gradualmente a la Ley de Dispositivos Médicos (MPG) a partir del 26 de mayo de 2021 y será legalmente vinculante para todos los fabricantes y operadores de dispositivos médicos en Alemania).

Parte 4: Informes de seguridad en ensayos clínicos - Artículo 82 del MDR

1. Definiciones

Durante los ensayos clínicos, pueden producirse eventos adversos indeseables o incluso graves, y estos deben notificarse a las autoridades. El MDR define un evento adverso como.. 

...un evento médico adverso, una enfermedad o lesión imprevista o síntomas clínicos adversos, incluidos hallazgos anormales de laboratorio, en participantes del ensayo, usuarios u otras personas en un ensayo clínico, incluso si estos no están relacionados con el producto en investigación. 

Un evento adverso grave se define de la siguiente manera:

“Evento adverso grave” significa un evento adverso que tuvo una de las siguientes consecuencias:

a) la muerte,

b) deterioro grave de la salud del candidato, que a su vez tuvo alguna de las siguientes consecuencias:

1. enfermedad o lesión potencialmente mortal,
2. lesión corporal permanente o deterioro permanente de una función corporal,
3. tratamiento hospitalario o prolongación del tratamiento hospitalario del paciente,
4. intervención médica o quirúrgica para prevenir una enfermedad o lesión potencialmente mortal, o un daño corporal permanente o el deterioro de una función corporal,
5. enfermedad crónica,

c) Peligro fetal, muerte del feto o deficiencias físicas o mentales congénitas o defectos de nacimiento. 

En los ensayos clínicos, ahora se definen otros "eventos":

“Defecto del producto” significa una insuficiencia con respecto a la identificación, calidad, durabilidad, confiabilidad, seguridad o rendimiento de un producto de prueba, incluidos fallos de funcionamiento, errores de aplicación o insuficiencia de la información proporcionada por el fabricante.

El documento MDCG también define estos tres eventos en el Capítulo 3.

Los eventos indeseables se abrevian como "UE". En inglés, se llaman "eventos aversos", abreviados como "AE".

Los eventos adversos graves se abrevian como "SUE". En inglés, se les llama "serious adverse events" (o "SAE").

2. ¿Qué eventos deben ser reportados?

2.1 Ensayos clínicos según el artículo 62 del MDR

En primer lugar, todos los eventos de los ensayos clínicos deben documentarse. Estos incluyen:

• todos los eventos no deseados
• todos los eventos adversos graves
• todos los defectos del producto que potencialmente podrían haber provocado eventos adversos graves
• así como todos los nuevos hallazgos sobre el producto en relación con el incidente 

Los eventos que deben notificarse a partir de ahora se especifican en el artículo 80 del MDR y el documento MDCG:

El promotor notificará inmediatamente a todos los Estados miembros en los que se esté realizando el ensayo clínico a través del sistema electrónico a que se refiere el artículo 73

a) cualquier acontecimiento adverso grave que esté causalmente relacionado con el producto de prueba, el comparador o el procedimiento de prueba, o cuando una relación causal parezca bastante posible,

b) cualquier defecto del producto que, de no haberse tomado medidas o intervenciones adecuadas o en circunstancias menos favorables, hubiera podido dar lugar a efectos adversos graves,

c) toda información nueva relativa a un acontecimiento tal como se define en las letras a) y b). 

Los eventos reportables deben ser reportados por el patrocinador del ensayo clínico, quien puede ser el fabricante, el representante legal u otra persona o entidad.

Los eventos notificables deben notificarse simultáneamente a todas las autoridades donde se haya iniciado el ensayo clínico. Esto debe hacerse enumerando los eventos en la tabla proporcionada en el documento del MDCG.

Los plazos de notificación se definen, en particular, en el capítulo 8 del MDCG-2020/1. El promotor notifica cada evento de declaración obligatoria a las autoridades en cuya jurisdicción se realiza el ensayo clínico (incluidos otros países de la UE y terceros países)

• Cualquier evento notificable que indique un riesgo inminente de muerte, lesión grave o enfermedad grave y que requiera medidas correctivas inmediatas para otros pacientes/sujetos, usuarios u otras personas, o que genere nueva información sobre dicho evento: sin demora, pero a más tardar dos días calendario después de que el patrocinador tenga conocimiento de un nuevo evento notificable o de nueva información relacionada con un evento previamente notificado. Esto incluye eventos significativos e inesperados que puedan representar una amenaza potencial para la salud pública. También incluye la posibilidad de que ocurran múltiples muertes en rápida sucesión.
• Todos los demás eventos que deban ser notificados o cualquier información nueva/actualización relacionada con ellos: inmediatamente, pero no más tarde de 7 días calendario después de la fecha en que el patrocinador tuvo conocimiento del nuevo evento que debe ser notificado o de nueva información relacionada con un evento ya notificado.

Para garantizar que el patrocinador pueda cumplir con los plazos, debe asegurarse de que el investigador pueda informarle sobre los eventos notificables de inmediato, a más tardar 3 días calendario después de que el personal del centro de investigación tenga conocimiento del evento. Se debe establecer un sistema adecuado para este fin.

2.2 Ensayos clínicos según el artículo 74 del MDR

De conformidad con el artículo 80, apartado 5, del MDR, los ensayos clínicos poscomercialización (estudios PMCF) están sujetos a las disposiciones de vigilancia de los artículos 87 a 90 y a los actos jurídicos adoptados de conformidad con el artículo 91.

Aquí se hace una distinción entre los siguientes "eventos":

Según el MDR, un “incidente” se refiere a

… un mal funcionamiento o deterioro de las características o prestaciones de un producto ya comercializado, incluidos errores de aplicación debidos a características ergonómicas, así como una insuficiencia de la información facilitada por el fabricante o un efecto secundario indeseable.

A

… “incidente grave” significa un incidente que, directa o indirectamente, tuvo como resultado, podría haber tenido como resultado o puede haber tenido como resultado cualquiera de los siguientes: a) la muerte de un paciente, usuario u otra persona, b) un deterioro grave, temporal o permanente, de la salud de un paciente, usuario u otra persona, c) una amenaza grave para la salud pública.

De acuerdo con el artículo 87, sección 1 del MDR,

… cualquier incidente grave relacionado con productos comercializados en la Unión, distinto de las reacciones adversas previstas que estén claramente documentadas en la información del producto, cuantificadas en la documentación técnica y sujetas a la notificación de tendencias de conformidad con el artículo 88 del MDR,

Para informar.

Sin embargo, en el caso de acontecimientos adversos graves en los que se haya establecido un vínculo causal entre el acontecimiento adverso grave y el procedimiento de investigación precedente, se aplicarán los procedimientos de notificación para investigaciones clínicas de conformidad con el artículo 80 del MDR.

El documento MDCG define los eventos notificables en ensayos clínicos bajo el PMCF como aquellos eventos adversos graves en los que se ha establecido una relación causal entre el evento adverso grave y el procedimiento del ensayo precedente.

De acuerdo con el artículo 87 del MDR

…el plazo dentro del cual debe efectuarse la notificación de conformidad con el apartado 1 del artículo 87 depende de la gravedad del incidente grave.

El apartado 3 del artículo 87 establece:

Los fabricantes deberán notificar cualquier incidente grave según se define en el apartado 1, letra a), inmediatamente después de haber establecido un vínculo causal o un vínculo causal potencialmente significativo entre el incidente y su producto, pero a más tardar 15 días después de haber tenido conocimiento del incidente.

Sección 4:

No obstante lo dispuesto en el apartado 3, en caso de amenaza grave para la salud pública, la notificación a que se refiere el apartado 1 se efectuará inmediatamente, pero a más tardar dos días después de que el fabricante haya tenido conocimiento de dicha amenaza.

Sección 5:

No obstante lo dispuesto en el apartado 3, en caso de muerte o de deterioro grave imprevisto de la salud de una persona, la notificación se efectuará inmediatamente después de que el fabricante haya establecido un vínculo causal entre el producto y el incidente grave o tan pronto como sospeche dicho vínculo, pero a más tardar diez días después de que haya tenido conocimiento del incidente grave.

3. Causalidad

Se debe evaluar y categorizar la relación entre el uso del dispositivo médico (incluido el procedimiento médico-quirúrgico) y la aparición de cada evento adverso.
La evaluación de la causalidad se basa en el juicio clínico del investigador. Se deben consultar los documentos pertinentes, como el Folleto del Investigador (FI), el protocolo del ensayo clínico, el análisis de riesgos y el informe de gestión de riesgos. Estos documentos enumeran todos los eventos adversos graves previsibles y sus riesgos potenciales, que se han evaluado en consecuencia. También se debe considerar la presencia de factores de confusión, como la medicación/tratamiento concomitante, la evolución natural de la enfermedad subyacente, otras afecciones coexistentes o factores de riesgo.
Las consideraciones anteriores también se aplican a los eventos adversos graves que ocurren en el grupo de control.
Cada evento adverso grave se clasifica según cuatro niveles diferentes de causalidad:

1. Sin relación
2. Posible relación
3. Relación probable
4. Relación causal

Las siguientes definiciones se utilizan para evaluar la relación entre el evento adverso grave y el producto de prueba, el producto de control o el procedimiento de prueba:

a. Sin conexión:

Se puede descartar una conexión con el producto, el producto de control o el procedimiento de prueba si:

• el evento no está relacionado de ninguna manera temporal con la aplicación del producto de prueba o los procedimientos asociados con la aplicación del producto de prueba,
• El evento adverso grave no sigue un patrón de respuesta conocido al dispositivo médico (si el patrón de respuesta se conocía previamente) y es biológicamente inverosímil
• La interrupción del uso del dispositivo médico o la reducción del nivel de activación/exposición, si es clínicamente factible,
  y la posterior reanudación de su uso (o el aumento del nivel de activación/exposición) no afectan a la incidencia de eventos adversos graves.
• el evento se refiere a una parte del cuerpo o un órgano que no puede ser afectado por el producto o procedimiento,
• el evento adverso grave puede atribuirse a otra causa (por ejemplo, una enfermedad o condición clínica subyacente o concurrente, un efecto de otro producto, medicamento, tratamiento u otros factores de riesgo),
• El evento no depende –si corresponde– de un resultado falso del producto de prueba utilizado para el diagnóstico.

Para establecer la falta de causalidad, dependiendo del tipo de producto/proceso y del evento adverso grave, puede que no sea necesario cumplir simultáneamente con todos los criterios anteriores.

b. Posible conexión:

La asociación con el uso del producto en investigación o de control, o con los procedimientos, es débil, pero no puede
descartarse por completo. También son posibles otras causas (por ejemplo, una enfermedad o afección clínica subyacente o concurrente, o el efecto de otro producto, fármaco o tratamiento). Deben considerarse también los casos en los que no se pueda evaluar la asociación o en los que no se disponga de información.

c. Relación probable:

La conexión con la aplicación del producto de prueba o del producto de control o la conexión con los procedimientos parece relevante y/o el evento no puede explicarse razonablemente por ninguna otra causa.

d. Relación causal:

El evento adverso grave está inequívocamente relacionado con el producto de prueba, el producto de control o los procedimientos si:

• el evento es un efecto secundario conocido de la categoría de producto del producto de prueba o de productos y procesos similares,
• el evento está relacionado temporalmente con el uso/aplicación del producto de prueba o los procedimientos,
• el evento afecta una parte del cuerpo o un órgano

          o donde se aplican el producto o los procedimientos de prueba

          o sobre los que el producto de prueba o los procedimientos tienen/tienen un efecto

• el evento adverso grave sigue un patrón de reacción conocido al dispositivo médico (si el patrón de reacción ya se conoce),
• La interrupción del uso del dispositivo médico (o la reducción del nivel de activación/exposición) y la reintroducción de su uso
  (o el aumento del nivel de activación/exposición) tiene un efecto sobre el evento adverso grave (si es clínicamente posible),
• se podrían descartar razonablemente otras posibles causas (por ejemplo, una enfermedad o condición clínica subyacente o concurrente y/o un efecto de otro producto, medicamento o tratamiento),
• el daño al participante del estudio se debe a un error de solicitud,
• El evento depende de un resultado falso del producto de prueba utilizado para el diagnóstico.

Para establecer la relación, dependiendo del tipo de producto/proceso y del evento adverso grave, puede que no sea necesario cumplir simultáneamente con todos los criterios anteriores.

4. Perspectiva

Esta fue la cuarta parte de nuestro "Especial de Navidad" y la conclusión de nuestra publicación dividida en el blog sobre los cambios derivados del Reglamento de Dispositivos Médicos (MDR). Seguiremos brindándoles información completa sobre los cambios importantes en los ensayos clínicos resultantes del MDR a finales de este año, para que estén preparados para 2021.

Si tienen alguna pregunta, no duden en contactarnos. Nuestra consulta inicial gratuita disponible como siempre. Por ahora, el equipo de medXteam se toma un descanso por las fiestas navideñas y les desea a todos nuestros lectores unas fiestas tranquilas y de reflexión. ¡Les deseamos un próspero y saludable Año Nuevo!

El tema de los estudios DiGA continuará en enero.

5. Cómo podemos ayudarte

En medXteam aclaramos si y en caso afirmativo, qué ensayo clínico debe realizarse, en qué condiciones y según qué requisitos durante la fase previa al estudio: en 3 pasos determinamos la estrategia correcta y rentable en relación con el ensayo clínico requerido. en su caso Recopilación de datos.

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