La série d'articles de blog sur les différents types d'essais cliniques sera interrompue en décembre par notre « Article spécial Noël ». Ce numéro spécial vous fournira des informations complètes sur les changements importants apportés aux essais cliniques par le règlement MDR cette année, afin que vous soyez prêts pour 2021.

La particularité de notre campagne est que son contenu s'enrichira jusqu'à Noël. De nouvelles sections seront ajoutées chaque semaine. En janvier, nous poursuivrons notre exploration des études DiGA.

La première partie de notre dossier spécial de décembre présentait les modalités de demande d'autorisation d'essais cliniques dans le cadre de la procédure d'évaluation de la conformité auprès de l'Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux et des comités d'éthique. La deuxième partie traitait des demandes d'autorisation d'essais cliniques portant sur des produits marqués CE. La troisième partie était consacrée aux demandes d'autorisation d'essais cliniques portant sur d'autres types d'essais. Aujourd'hui, nous concluons notre dossier spécial de Noël avec la question de événements indésirables dans les essais, également encadrée par le document MDCG 2020-10/1.

Abréviations.

BOB (autorité fédérale supérieure)

EK (Commission d'éthique)

KP (examen clinique)

MDR (règlement sur les dispositifs médicaux ; Règlement 2017/745)

La loi d'adaptation de l'UE relative aux dispositifs médicaux (MPEUAnpG) a été adoptée par le Bundestag allemand le 25 mai 2020. L'article 1 de cette MPAnpG-EU décrit la loi de mise en œuvre relative aux dispositifs médicaux (MPDG).

MPDG (la MPDG remplacera progressivement la loi sur les dispositifs médicaux (MPG) à partir du 26 mai 2021 et sera juridiquement contraignante pour tous les fabricants et exploitants de dispositifs médicaux en Allemagne).

Partie 4 : Notification des effets indésirables dans les essais cliniques – Article 82 du règlement relatif aux dispositifs médicaux

1. Définitions

Des événements indésirables, voire graves, peuvent survenir à tout moment au cours des essais cliniques et doivent être signalés aux autorités compétentes. Le règlement relatif aux dispositifs médicaux (RDM) définit un événement indésirable comme… 

...un événement médical indésirable, une maladie ou une blessure imprévue, ou des symptômes cliniques indésirables, y compris des résultats de laboratoire anormaux, chez les participants à l'essai, les utilisateurs ou d'autres personnes participant à un essai clinique, même si ceux-ci ne sont pas liés au produit expérimental. 

Un événement indésirable grave est défini comme suit :

« Événement indésirable grave » désigne un événement indésirable ayant eu l’une des conséquences suivantes :

a) la mort,

b) une grave détérioration de l'état de santé du candidat, qui a eu l'une des conséquences suivantes :

1. maladie ou blessure mettant la vie en danger,
2. lésion corporelle permanente ou altération permanente d'une fonction corporelle,
3. traitement en hospitalisation ou prolongation du traitement en hospitalisation du patient,
4. intervention médicale ou chirurgicale visant à prévenir une maladie ou une blessure mettant la vie en danger, ou des dommages corporels permanents ou une altération d'une fonction corporelle,
5. maladie chronique,

c) Mise en danger du fœtus, décès du fœtus ou déficiences physiques ou mentales congénitales ou malformations congénitales. 

Dans les essais cliniques, d'autres « événements » sont désormais définis :

« Défaut de produit » désigne une insuffisance en ce qui concerne l’identification, la qualité, la durabilité, la fiabilité, la sécurité ou les performances d’un produit testé, y compris les dysfonctionnements, les erreurs d’application ou l’insuffisance des informations fournies par le fabricant.

Le document MDCG définit également ces trois événements au chapitre 3.

Les événements indésirables sont abrégés en « UE ». En anglais, on parle d’« événements aversifs », abrégés en « AE ».

Les événements indésirables graves sont abrégés en « SUE ». En anglais, on les appelle « serious adverse events », abrégés en « SAE ».

2. Quels événements doivent être signalés ?

2.1 Essais cliniques conformément à l'article 62 du règlement (UE) 2017/7998

Premièrement, tous les événements survenant lors des essais cliniques doivent être documentés. Cela inclut :

• tous les événements indésirables
• tous les événements indésirables graves
• tous les défauts de produits susceptibles d'avoir entraîné des événements indésirables graves
• ainsi que toutes les nouvelles découvertes concernant le produit en lien avec l'incident 

Les événements qui doivent désormais être signalés sont précisés à l’article 80 du règlement MDR et dans le document MDCG :

Le promoteur notifie immédiatement tous les États membres dans lesquels l’essai clinique est mené via le système électronique visé à l’article 73

a) tout événement indésirable grave qui est lié causalement au produit testé, au comparateur ou à la procédure d’essai, ou pour lequel une relation causale semble tout à fait possible,

b) tout défaut de produit qui, en l’absence de mesures ou d’interventions appropriées ou dans des circonstances moins favorables, aurait pu entraîner des événements indésirables graves,

c) toutes les nouvelles informations relatives à un événement tel que défini aux lettres a et b. 

Les événements indésirables doivent être signalés par le promoteur de l'essai clinique, qui peut être le fabricant, le représentant légal ou toute autre personne ou entité.

Les événements indésirables à déclaration obligatoire doivent être signalés simultanément à toutes les autorités compétentes des pays où l'essai clinique a débuté. Cette déclaration doit être effectuée en répertoriant les événements dans le tableau fourni dans le document MDCG.

Les délais de notification sont définis en particulier au chapitre 8 du MDCG-2020/1. Le promoteur signale chaque événement à déclarer aux autorités compétentes dans la juridiction desquelles l'essai clinique est mené (y compris dans d'autres pays de l'UE et dans des pays tiers)

• Tout événement indésirable grave (EIG) présentant un risque imminent de décès, de blessure grave ou de maladie grave et nécessitant des mesures correctives immédiates pour les autres patients/sujets, utilisateurs ou autres personnes, ou apportant de nouvelles informations sur un tel événement, doit être signalé sans délai, et au plus tard deux jours calendaires après que le promoteur a eu connaissance d'un nouvel EIG ou de nouvelles informations relatives à un EIG précédemment signalé. Ceci inclut les événements importants et inattendus susceptibles de constituer une menace pour la santé publique, ainsi que la possibilité de décès multiples survenant rapidement.
• Tout autre événement à déclarer ou toute nouvelle information/mise à jour s’y rapportant : immédiatement, mais au plus tard 7 jours calendaires après la date à laquelle le promoteur a pris connaissance du nouvel événement à déclarer ou de nouvelles informations relatives à un événement déjà déclaré.

Pour que le promoteur puisse respecter les délais, il doit s'assurer que l'investigateur puisse lui signaler immédiatement les événements à déclarer, et au plus tard trois jours calendaires après que le personnel du site d'investigation en ait eu connaissance. Un système approprié doit être mis en place à cet effet.

2.2 Essais cliniques conformément à l'article 74 du règlement (UE) 2017/7998

Conformément à l’article 80, paragraphe 5 du MDR, les essais cliniques post-commercialisation (études PMCF) sont soumis aux dispositions de vigilance des articles 87 à 90 et aux actes juridiques adoptés en application de l’article 91.

Ici, une distinction est faite entre les « événements » suivants :

Selon le MDR, un « incident » désigne

… un dysfonctionnement ou une détérioration des caractéristiques ou des performances d’un produit déjà mis sur le marché, y compris les erreurs d’application dues à des caractéristiques ergonomiques, ainsi qu’une insuffisance des informations fournies par le fabricant ou un effet secondaire indésirable.

UN

… « incident grave » désigne un incident qui a directement ou indirectement entraîné, aurait pu entraîner ou aurait pu entraîner l’un des éléments suivants : a) le décès d’un patient, d’un utilisateur ou d’une autre personne, b) une détérioration grave, temporaire ou permanente, de la santé d’un patient, d’un utilisateur ou d’une autre personne, c) une menace grave pour la santé publique.

Conformément à l'article 87, paragraphe 1, du MDR,

… tout incident grave relatif aux produits mis à disposition sur le marché de l’Union, autre que les réactions indésirables attendues qui sont clairement documentées dans les informations sur le produit, quantifiées dans la documentation technique et font l’objet d’un suivi conformément à l’article 88 du règlement (UE) 2017/799 (RDM),

faire rapport.

Toutefois, pour les événements indésirables graves pour lesquels un lien de causalité a été établi entre l'événement indésirable grave et la procédure d'investigation précédente, les procédures de notification des investigations cliniques conformément à l'article 80 du MDR s'appliquent.

Le document du MDCG définit les événements à déclarer dans les essais cliniques en vertu du PMCF comme étant les événements indésirables graves pour lesquels une relation causale a été établie entre l'événement indésirable grave et la procédure d'essai précédente.

Conformément à l'article 87 du Règlement sur les dispositifs médicaux (RDM),

… le délai dans lequel la notification doit être faite conformément au paragraphe 1 de l’article 87 dépend de la gravité de l’incident grave.

L'article 87, section 3, stipule :

Les fabricants doivent signaler tout incident grave tel que défini au paragraphe 1(a) immédiatement après avoir établi un lien de causalité ou un lien de causalité potentiellement important entre l'incident et leur produit, mais au plus tard 15 jours après avoir pris connaissance de l'incident.

Section 4 :

Nonobstant le paragraphe 3, en cas de menace grave pour la santé publique, la notification prévue au paragraphe 1 doit être faite immédiatement, mais au plus tard deux jours après que le fabricant a eu connaissance d’une telle menace.

Section 5 :

Nonobstant le paragraphe 3, en cas de décès ou d’aggravation grave et imprévue de l’état de santé d’une personne, la notification doit être faite immédiatement après que le fabricant a établi un lien de causalité entre le produit et l’incident grave ou dès qu’il soupçonne un tel lien, mais au plus tard dix jours après qu’il a eu connaissance de l’incident grave.

3. Causalité

Le lien de causalité entre l’utilisation du dispositif médical (y compris l’intervention médico-chirurgicale) et la survenue de chaque événement indésirable doit être évalué et catégorisé.
L’évaluation de la causalité repose sur le jugement clinique de l’investigateur. Les documents pertinents, tels que la brochure de l’investigateur, le protocole de l’essai clinique, l’analyse des risques et le rapport de gestion des risques, doivent être consultés. Ces documents recensent tous les événements indésirables graves prévisibles et leurs risques potentiels, qui ont été évalués en conséquence. La présence de facteurs de confusion, tels que les traitements concomitants, l’évolution naturelle de la maladie sous-jacente, d’autres affections coexistantes ou des facteurs de risque, doit également être prise en compte.
Ces considérations s’appliquent également aux événements indésirables graves survenant dans le groupe témoin.
Chaque événement indésirable grave est classé selon quatre niveaux de causalité différents :

1. Aucune relation
2. Relation possible
3. Relation probable
4. Relation causale

Les définitions suivantes sont utilisées pour évaluer la relation entre l'événement indésirable grave et le produit testé, le produit témoin ou la procédure d'essai :

a. Aucune connexion :

Un lien avec le produit, le produit témoin ou la procédure de test peut être exclu si :

• L'événement n'est lié d'aucune manière temporelle à l'application du produit testé ou aux procédures associées à l'application du produit testé
• L’événement indésirable grave ne suit pas un schéma de réponse connu au dispositif médical (si le schéma de réponse était connu auparavant) et est biologiquement improbable
• L’arrêt de l’utilisation du dispositif médical ou la réduction du niveau d’activation/d’exposition – si cela est cliniquement possible –
  et la reprise de son utilisation (ou l’augmentation du niveau d’activation/d’exposition) n’ont pas d’incidence sur l’événement indésirable grave.
• L'événement concerne une partie du corps ou un organe qui ne peut être affecté par le produit ou la procédure
• l'événement indésirable grave peut être attribué à une autre cause (par exemple, une maladie/affection clinique sous-jacente ou concomitante, un effet d'un autre produit, médicament, traitement ou d'autres facteurs de risque),
• L'événement ne dépend pas – le cas échéant – d'un résultat erroné du produit de test utilisé pour le diagnostic.

Pour établir l'absence de causalité, selon le type de produit/procédé et l'événement indésirable grave, il n'est pas forcément nécessaire de satisfaire simultanément à tous les critères ci-dessus.

b. Lien possible :

L'association avec l'utilisation du produit expérimental ou témoin, ou avec les procédures, est faible mais ne peut
être totalement exclue. D'autres causes sont également possibles (par exemple, une maladie ou un trouble clinique sous-jacent ou concomitant et/ou un effet d'un autre produit, médicament ou traitement). Les cas où l'association ne peut être évaluée ou pour lesquels aucune information n'est disponible doivent également être envisagés.

c. Relation probable :

Le lien avec l'application du produit testé ou du produit de contrôle ou le lien avec les procédures semble pertinent et/ou l'événement ne peut être raisonnablement expliqué par aucune autre cause.

d. Relation causale :

L’événement indésirable grave est sans équivoque lié au produit testé, au produit témoin ou aux procédures si :

• Cet événement est un effet secondaire connu de la catégorie de produits du produit testé ou de produits et procédés similaires
• L'événement est temporellement lié à l'utilisation/l'application du produit testé ou aux procédures
• l'événement affecte une partie du corps ou un organe

          ou là où le produit ou les procédures d'essai sont appliqués

          o sur lequel le produit testé ou les procédures ont/ont un effet

• l'événement indésirable grave suit un schéma de réaction connu au dispositif médical (si le schéma de réaction est déjà connu),
• L’interruption de l’utilisation du dispositif médical (ou la réduction du niveau d’activation/d’exposition) et la reprise de son utilisation
  (ou l’augmentation du niveau d’activation/d’exposition) ont un effet sur l’événement indésirable grave (si cela est cliniquement possible).
• D'autres causes possibles (par exemple une maladie/affection clinique sous-jacente ou concomitante et/ou un effet d'un autre produit, médicament ou traitement) pourraient être raisonnablement exclues
• Le préjudice subi par le participant à l'étude est dû à une erreur d'application
• Cet événement dépend d'un résultat erroné du produit de test utilisé pour le diagnostic.

Pour établir le lien, selon le type de produit/procédé et l'événement indésirable grave, il n'est pas forcément nécessaire de remplir simultanément tous les critères ci-dessus.

4. Perspectives

Ceci était la quatrième et dernière partie de notre dossierspécial Noël, et la conclusion de notre article de blog en deux parties consacré aux changements induits par le règlement MDR. Nous continuerons à vous fournir des informations complètes sur les changements importants apportés aux essais cliniques par le règlement MDR plus tard cette année, afin que vous soyez prêts pour 2021.

Pour toute question, n'hésitez pas à nous contacter. Notre première consultation gratuite disponible. L'équipe medXteam fait une pause pour les fêtes de fin d'année et souhaite à tous ses lecteurs de passer de joyeuses fêtes, propices à la sérénité et à la réflexion. Bonne et heureuse année !

Le sujet des études DiGA de nouveau abordé en janvier.

5. Comment nous pouvons vous aider

Chez medXteam, nous clarifions si et si oui quel essai clinique doit être réalisé dans quelles conditions et selon quelles exigences pendant la phase préalable à l'étude : En 3 étapes, nous déterminons la stratégie correcte et rentable par rapport à l'essai clinique requis. dans votre cas Collecte de données.

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